Lokální léčebné strategie pro mozkové metastázy kolorektálního karcinomu (COLBRAIN)

Mozkové metastázy (BM) z kolorektálního karcinomu (CRC) jsou vzácnou událostí, hlášenou u méně než 3 % pacientů s CRC. Tento průběh je spojen s nepříznivou prognózou a léčba těchto pacientů zůstává náročná. Vzácnost události komplikuje výzkum jak účinnosti lokálních léčebných metod, tak dlouhodobých onkologických výsledků. Publikované studie jsou většinou omezeny na jednocentrové série s nereprezentativními malými kohortami pacientů, což ztěžuje posouzení důvodů tak neuspokojivých léčebných výsledků.

Navzdory své vzácnosti existují rostoucí důkazy, že incidence BM z CRC se zvyšuje. Ačkoli přímé epidemiologické údaje jsou omezené, mnoho odborníků se domnívá, že míra detekce vzrostla za poslední čtvrtstoletí. Tento trend je pravděpodobně multifaktoriální, připisovaný pokrokům v neurozobrazovacích technikách a zlepšené střední délce života v důsledku vývoje systémových terapeutických strategií.

Avšak tento nárůst detekce se nepřenesl do zlepšených výsledků. Zapojení centrálního nervového systému (CNS) u CRC zůstává spojeno s nepříznivou prognózou; medián celkového přežití od doby progrese se pohybuje od 2 do 5 měsíců a v posledních desetiletích se podstatně nezlepšil. Agresivní průběh onemocnění a neuspokojená klinická potřeba účinných terapeutických strategií zdůrazňují význam rozsáhlých reálných dat.

Primárním cílem této studie je vyhodnotit v rozsáhlé multicentrické kohortě reálného světa účinnost následujících lokálních léčebných modalit pro BM CRC:

1. Neurochirurgická resekce (NRS):

   • En-bloc resekce (EBR)
   • Celková piecemeal resekce (TPR)
   • Subtotální (SPR) nebo parciální piecemeal resekce (PPR)
   • Rozsah resekce neznámý

2. Radioterapie (RT):

   • Stereotaktická radiochirurgie (SRS)
   • Staged stereotaktická radiochirurgie (stSRS)
   • Stereotaktická radioterapie (hypofrakcionovaná) (SRT)
   • Celomozečková radioterapie (WBRT)

3. Kombinované lokální léčebné modality:

   • NRS s pooperační WBRT
   • NRS s pooperační SRT/SRS
   • Preoperativní SRS následovaná NRS
   • Kombinovaná radioterapie (SRS a WBRT, SRT a WBRT, SRS a SRT)
4. Žádná lokální léčba

Výzkumníci z multicentrického konsorcia 15 hlavních onkologických center napříč Ruskem a Běloruskem zahájili společnou snahu vytvořit, podle našich nejlepších znalostí, dosud největší a nejkomplexnější retrospektivní datovou sadu pacientů s BM CRC. Tato datová sada spojí klinická, patologická a léčebně související data od pacientů diagnostikovaných za poslední čtvrtstoletí (2000-2025). Data, která budou shromážděna pro každého pacienta, zahrnují:

1. Demografické a základní charakteristiky

   • Pohlaví (muž/žena)
   • Věk při diagnóze primárního karcinomu (roky, medián s rozsahem)
   • Věk při diagnóze BM (roky, medián s rozsahem)

2. Charakteristiky primárního nádoru

   • TNM klasifikace (kategorie T, N, M s podkategoriemi, včetně X při neznámém)
   • Stádium onemocnění při počáteční diagnóze (I-II, III, IV, neznámé)
   • Historie resekce primárního nádoru (ano/ne/neznámé)

   • Stranovost primárního nádoru:

     • Pravostranný (cecum, vzestupný tračník, jaterní flexura, příčný tračník)
     • Levostranný (splenická flexura, sestupný tračník, sigmoideum, rektosigmoidální junkce, rektum)
     • Neznámé
   • Lokalizace primárního nádoru (cecum, vzestupný tračník, jaterní flexura, příčný tračník, splenická flexura, sestupný tračník, sigmoideum, rektosigmoidální junkce, rektum, mnohočetné nádory tračníku, neznámé)

3. Zátěž mimolebního onemocnění:

   • Při počáteční diagnóze karcinomu:

     • Počet zasažených mimolebních orgánových lokalit (1, 2, ≥ 3, neznámé)
     • Lokalizace mimolebních metastáz (játra, plíce, peritoneum, kosti, nadledviny, měkké tkáně, vzdálené lymfatické uzliny, jiné; se specifikací exkluzivního vs. kombinovaného postižení)

   • V době diagnózy BM:

     • Přítomnost mimolebních metastáz (ano/ne/neznámé)
     • Počet zasažených mimolebních orgánových lokalit (1, 2, ≥ 3, neznámé)
     • Lokalizace mimolebních metastáz (játra, plíce, peritoneum, kosti, nadledviny, měkké tkáně, vzdálené lymfatické uzliny, jiné; se specifikací exkluzivního vs. kombinovaného postižení; včetně "exkluzivně mozkového" onemocnění)
     • Aktivita mimolebního onemocnění (stabilní, progresivní, exkluzivně mozkové, neznámé)

4. Charakteristiky intrakraniálního nádoru

   • Počet BM při diagnóze (medián s rozsahem; kategorizováno jako solitární vs. ≥ 2)
   • Lokalizace vzhledem k tentoriu (supratentoriální, infratentoriální, obojí)
   • Pro solitární BM: specifická lokalizace (frontální, temporální, parietální, okcipitální lalok; mozeček; levá/pravá hemisféra; neznámé)
   • Kumulativní intrakraniální objem tumoru (CITV) (cm³, medián s rozsahem; kategorizováno do klinicky relevantních objemových skupin)
   • Největší intrakraniální objem tumoru (LITV) (cm³, medián s rozsahem; kategorizováno do klinicky relevantních objemových skupin)
   • Maximální průměr největšího intrakraniálního tumoru (cm, medián s rozsahem; kategorizováno do klinicky relevantních průměrových skupin)
   • Radiologické znaky (přítomné/nepřítomné/neznámé): Perifokální edém, Masový efekt, Dislokační syndrom, Komprese komor (laterální, III, IV), Komprese mozkového kmene, Intratumorální krvácení, Intratumorální nekróza, Leptomeningeální onemocnění (LMD), Okluzivní hydrocefalus, Destrukce kosti, Herniace cerebelárních tonzil

5. Klinická prezentace

   • Načasování diagnózy BM:

     • Synchronní (do 60 dnů od diagnózy primárního tumoru nebo jako počáteční prezentace)
     • Metachronní (> 60 dnů po diagnóze primárního tumoru)
     • Neznámé
   • Neurologické příznaky při diagnóze BM (symptomatické, asymptomatické, neznámé)
   • Přítomnost neurologického deficitu při diagnóze BM (ano/ne/neznámé)
   • Neurologické syndromy při diagnóze BM (globální cerebrální příznaky (bolest hlavy, nevolnost, zvracení, závratě), afázie, dysartrie, pyramidový, senzorický, extrapyramidový, cerebelární/vestibulo-ataxický, bulbární, pseudobulbární, paroxysmální, kognitivní, mozkového kmene, zrakové, meningeální, okluzivní, behaviorální, neznámé)
   • ECOG performance status při diagnóze BM (0-1, 2-3, neznámé)

6. Molekulární profil (kde dostupné)

   • Primární nádor:

     - RAS status (mutantní/divoký typ/neznámý; specifikovat kodon, pokud dostupný)

     - BRAF status (mutantní/divoký typ/neznámý; specifikovat mutaci, pokud dostupná)

     • dMMR/MSI status (MSI/MSS/neznámý)
     • HER2 status (pozitivní/negativní/neznámý)

   • Mozkové metastázy:

     - RAS status (mutantní/divoký typ/neznámý; specifikovat kodon, pokud dostupný)

     - BRAF status (mutantní/divoký typ/neznámý; specifikovat mutaci, pokud dostupná)

     • dMMR/MSI status (MSI/MSS/neznámý)
     • HER2 status (pozitivní/negativní/neznámý)

7. Léčebně související data

   ▎ Linky systémové terapie před diagnózou BM (číslo; kategorizováno jako 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, neznámé)

   • Linky systémové terapie po první lokální léčbě (číslo)
   • První lokální léčebná modalita (viz podrobný seznam níže)
   • Počet lokálních léčeb na pacienta (medián s rozsahem)

   • Pro radioterapii:

     • Zařízení radiační terapie (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, nestereotaktický lineární urychlovač, jiné)
     • Biologicky efektivní dávka (BED) (Gy, medián s rozsahem)
     • Ekvivalentní dávka (EQD2) (Gy, medián s rozsahem)

8. Institucionální a periodická data

   • Typ instituce (federální centrum, referenční centrum, regionální centrum)

   • Léčebné období (podle roku diagnózy primárního karcinomu):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Primární koncové body:

1. Celkové přežití (OS): Definováno jako čas od data diagnózy mozkové metastázy (BM) do data úmrtí z jakékoli příčiny nebo posledního sledování (cenzorováno).

2. Čas do intrakraniální progrese (TTIP): Definováno jako čas od data počáteční diagnózy kolorektálního karcinomu (CRC) do data první detekce BM. Na základě tohoto intervalu budou pacienti kategorizováni do dvou skupin:

   - Synchronní BM: BM diagnostikovány buď před nebo do 2 měsíců (≤ 60 dnů) od diagnózy primárního tumoru.

   - Metachronní BM: BM diagnostikovány více než 2 měsíce (> 60 dnů) po diagnóze primárního tumoru.

3. Progrese přežití bez progrese centrálního nervového systému (CNS-PFS): Definováno jako čas od data první lokální léčby pro BM do data následné intrakraniální progrese nebo posledního instrumentálního sledování (cenzorováno). Následná intrakraniální progrese zahrnuje:

   • Pokračující růst léčené léze (≤ 6 měsíců od toho);
   • Lokální recidiva léčené léze (> 6 měsíců od toho);
   • Vývoj nových vzdálených intrakraniálních lézí.

Sekundární koncové body:

1. Celkové přežití od počáteční diagnózy: Čas od počáteční diagnózy CRC do úmrtí z jakékoli příčiny nebo posledního sledování.
2. Karcinom specifické přežití: Čas od diagnózy BM do úmrtí z progrese karcinomu (intrakraniální a/nebo mimolební), s přihlédnutím k úmrtí z jiných příčin jako konkurenční události.
3. Kumulativní incidence úmrtí z intrakraniální progrese: Úmrtí přímo přisouditelná neurologickým komplikacím vyplývajícím z progresivního intrakraniálního onemocnění, analyzováno pomocí metodologie konkurenčních rizik s úmrtím z jiných příčin jako konkurenčními událostmi.
4. Kumulativní incidence úmrtí z mimolební progrese: Úmrtí přisouditelná systémové progresi onemocnění v přítomnosti kontrolovaného intrakraniálního onemocnění, analyzováno pomocí metodologie konkurenčních rizik.
5. Kumulativní incidence úmrtí z jiných příčin: Úmrtí z příčin nesouvisejících s progresí karcinomu, analyzováno pomocí metodologie konkurenčních rizik.

6. Kumulativní incidence opakovaných lokálních intervencí: Kumulativní podíl pacientů podstupujících jakékoli další lokální léčbu (neurochirurgii nebo radioterapii) pro progresi intrakraniálního onemocnění po počáteční lokální terapii. Tento koncový bod zachycuje celkovou zátěž opakovaných procedur vyžadovaných pro recidivující nebo nové intrakraniální léze během sledování. Úmrtí bez opakované intervence je v analýze považováno za konkurenční událost.

   Statistická analýza. Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí IBM SPSS Statistics (verze 29.0) a STATA (verze 17.0, StataCorp LLC). Oboustranná p-hodnota < 0,05 bude považována za statisticky významnou.

   - Popisná statistika. Kategorické proměnné budou prezentovány jako absolutní frekvence (n) a relativní frekvence (%). Spojité proměnné budou posouzeny na normalitu. Normálně distribuované proměnné budou prezentovány jako průměr se standardní odchylkou (SD); nenormálně distribuované proměnné budou prezentovány jako medián s interkvartilovým rozsahem (IQR) nebo plným rozsahem. Frekvence chybějících dat bude hlášena pro každou proměnnou. Kde vhodné, bude zvážena vícenásobná imputace pomocí řetězových rovnic (MICE) pro řešení chybějících dat a minimalizaci zkreslení.

   - Analýza přežití. Křivky přežití budou odhadnuty pomocí Kaplan-Meierovy metody. Mediány přežití s 95% intervaly spolehlivosti (CI) budou hlášeny. Porovnání křivek přežití mezi skupinami bude provedeno pomocí log-rank testu a, kde vhodné, Breslow-Wilcoxonova testu.

   Pro analýzy příčinně specifických úmrtí bude použita metodologie konkurenčních rizik k odhadu kumulativní incidence úmrtí z intrakraniální progrese, mimolební progrese a jiných příčin, s úmrtím z konkurenčních příčin považovaným za konkurenční událost.

   - Jednorozměrná a vícerozměrná analýza. Jednorozměrná analýza bude provedena k identifikaci potenciálních prognostických faktorů spojených s výsledky přežití. Pro kategorické proměnné bude použit log-rank test. Pro spojité proměnné bude provedena jednorozměrná Coxova regrese proporcionálních rizik.

   Proměnné s p < 0,10 v jednorozměrné analýze, stejně jako klinicky relevantní faktory bez ohledu na významnost, budou vloženy do vícerozměrných Coxových regresních modelů proporcionálních rizik k identifikaci nezávislých prognostických faktorů. Předpoklad proporcionálních rizik bude testován. Výsledky budou prezentovány jako poměry rizik (HR) s 95% CI.

   - Předplánované podskupinové analýzy budou provedeny na základě klíčových proměnných, jako je lokální léčebná modalita, molekulární profil, stranovost primárního tumoru, načasování mozkových metastáz (synchronní vs. metachronní) a přítomnost mimolebního onemocnění.

   Specifické analýzy:

   • Analýza kinetiky růstu: U pacientů s dostupným sériovým zobrazením budou vypočteny objemová rychlost růstu (VGR, cm³/den) a čas zdvojnásobení objemu (VDT, dny). Tyto parametry budou korelovány s klinickými, molekulárními a výsledkovými proměnnými.
   • Analýza radionekrózy: U pacientů podstupujících radioterapii bude posouzena kumulativní incidence a čas do radionekrózy (TTRN) a korelována s léčebnou modalitou, dávkou, objemem a molekulárním profilem.
   • Časové trendy: Výsledky a léčebné vzorce budou porovnány napříč třemi časovými obdobími (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) k posouzení změn v praxi a přežití v čase.
   • Institucionální analýza: Výsledky budou porovnány napříč typy institucí (federální, referenční, regionální centra) k prozkoumání potenciálních rozdílů v péči.
   • Validace GPA indexu: Prognostická přesnost zavedených indexů Graded Prognostic Assessment (GPA) bude vyhodnocena v této kohortě a porovnána s jakýmikoli novými prognostickými modely vyvinutými z těchto dat.

   Zpracování chybějících dat. Podíl chybějících dat bude hlášen pro všechny proměnné. Vzorce chybějících dat budou prozkoumány. Kde vhodné a za předpokladu, že data chybějí náhodně, bude provedena vícenásobná imputace pomocí řetězových rovnic (MICE) k imputaci chybějících hodnot pro klíčové proměnné ve vícerozměrných modelech.

   Výsledky této rozsáhlé mezinárodní studie si kladou za cíl poskytnout vysoce kvalitní důkazy pro vedení klinického rozhodování a připravit cestu pro personalizované léčebné přístupy pro tuto vzácnou, ale náročnou populaci pacientů.