Lokale behandlingsstrategier for hjernemetastaser ved tykktarmskreft (COLBRAIN)

Hjernefilialer (BM) fra kolorektalkreft (CRC) er en sjelden hendelse, rapportert hos mindre enn 3 % av pasienter med CRC. Denne sykdomsforløpet er assosiert med en dyster prognose, og behandling av disse pasientene forblir utfordrende. Sjeldenheten av hendelsen kompliserer forskning på både effektiviteten av lokale behandlingsmetoder og langsiktige onkologiske utfall. Publiserte studier er i stor grad begrenset til ensenterserier med ikke-representative små pasientkohorter, noe som gjør det vanskelig å vurdere årsakene til slike utilfredsstillende behandlingsresultater.

Til tross for sjeldenheten, er det økende bevis for at forekomsten av BM fra CRC øker. Selv om direkte epidemiologiske data er begrenset, mener mange eksperter at deteksjonsraten har økt i løpet av det siste kvartårhundret. Denne trenden er sannsynligvis multifaktoriell, tilskrevet fremskritt i nevrobildeteknikker og forbedret forventet levealder på grunn av utviklingen av systemiske terapistrategier.

Imidlertid har denne økningen i deteksjon ikke ført til forbedrede utfall. Sentralnervesystem (CNS) involvering i CRC forblir assosiert med en dyster prognose; median total overlevelse fra tiden for progresjon varierer fra 2 til 5 måneder og har ikke vesentlig forbedret seg i løpet av de siste tiårene. Den aggressive sykdomsforløpet og det uoppfylte kliniske behovet for effektive terapeutiske strategier understreker viktigheten av storskala, virkelighetsbaserte data.

Hovedmålet med denne studien er å evaluere, i en stor flerinstitusjonell virkelighetsbasert kohort, effektiviteten av følgende lokale behandlingsmodaliteter for CRC BM:

1. Neurokirurgisk reseksjon (NRS):

   • En-bloc reseksjon (EBR)
   • Total stykkevis reseksjon (TPR)
   • Subtotal (SPR) eller delvis stykkevis reseksjon (PPR)
   • Omfang av reseksjon ukjent

2. Stråleterapi (RT):

   • Stereotaktisk radiofyr (SRS)
   • Trinnvis stereotaktisk radiofyr (stSRS)
   • Stereotaktisk stråleterapi (hypofraksjonert) (SRT)
   • Hjernebestråling (WBRT)

3. Kombinerte lokale behandlingsmodaliteter:

   • NRS med postoperativ WBRT
   • NRS med postoperativ SRT/SRS
   • Preoperativ SRS etterfulgt av NRS
   • Kombinasjonsstråleterapi (SRS og WBRT, SRT og WBRT, SRS og SRT)
4. Ingen lokal behandling

Forskere fra et flerinstitusjonelt konsortium av 15 store kreftsentre over hele Russland og Belarus har initiert et samarbeidsprosjekt for å skape, så vidt vi vet, det største og mest omfattende retrospektive datasettet av pasienter med CRC BM beskrevet til dags dato. Dette datasettet vil samle kliniske, patologiske og behandlingsrelaterte data fra pasienter diagnostisert i løpet av det siste kvartårhundret (2000-2025). Data som skal samles for hver pasient inkluderer:

1. Demografi og basiskarakteristikker

   • Kjønn (mann/kvinne)
   • Alder ved primær kreftdiagnose (år, median med område)
   • Alder ved BM-diagnose (år, median med område)

2. Primærtumorkarakteristikker

   • TNM-klassifisering (T, N, M kategorier med underkategorier, inkludert X når ukjent)
   • Sykdomsstadium ved initial diagnose (I-II, III, IV, ukjent)
   • Historie med primærtumorreseksjon (ja/nei/ukjent)

   • Primærtumorsidenhet:

     • Høyre side (coecum, ascenderende colon, leverfleksur, transvers colon)
     • Venstre side (miltfleksur, descenderende colon, sigmoid colon, rectosigmoidovergang, rectum)
     • Ukjent
   • Primærtumorlokalisering (coecum, ascenderende colon, leverfleksur, transvers colon, miltfleksur, descenderende colon, sigmoid colon, rectosigmoidovergang, rectum, flere kolontumorer, ukjent)

3. Ekstrakraniel sykdomsbyrde:

   • Ved initial kreftdiagnose:

     • Antall ekstrakranielle organsystemer involvert (1, 2, ≥ 3, ukjent)
     • Lokalisering av ekstrakranielle metastaser (lever, lunge, peritoneum, knokler, binyrer, bløtvev, fjerne lymfeknuter, annet; med spesifikasjon av eksklusiv vs. kombinert involvering)

   • Ved tiden for BM-diagnose:

     • Tilstedeværelse av ekstrakranielle metastaser (ja/nei/ukjent)
     • Antall ekstrakranielle organsystemer involvert (1, 2, ≥ 3, ukjent)
     • Lokalisering av ekstrakranielle metastaser (lever, lunge, peritoneum, knokler, binyrer, bløtvev, fjerne lymfeknuter, annet; med spesifikasjon av eksklusiv vs. kombinert involvering; inkludert "hjerne-eksklusiv" sykdom)
     • Aktivitet av ekstrakraniel sykdom (stabil, progressiv, hjerne-eksklusiv, ukjent)

4. Intrakranielle tumorkarakteristikker

   • Antall BM ved diagnose (median med område; kategorisert som solitær vs. ≥ 2)
   • Lokalisering i forhold til tentorium (supratentoriell, infratentoriell, begge)
   • For solitær BM: spesifikk lokalisering (frontal-, temporal-, parietal-, occipitallapp; cerebellum; venstre/høyre hemisfære; ukjent)
   • Kumulativ intrakraniell tumorvolum (CITV) (cm³, median med område; kategorisert i klinisk relevante volumgrupper)
   • Største intrakranielle tumorvolum (LITV) (cm³, median med område; kategorisert i klinisk relevante volumgrupper)
   • Maksimal diameter av den største intrakranielle tumoren (cm, median med område; kategorisert i klinisk relevante diametergrupper)
   • Radiologiske trekk (tilstede/fravaerende/ukjent): Perifokalt ødem, masseffekt, dislokasjonssyndrom, ventrikkelkompresjon (lateral, III, IV), hjernestamme kompresjon, intratumoral blødning, intratumoral nekrose, leptomeningeal sykdom (LMD), okklusiv hydrocefalus, beindreining, cerebella tonsill herniation

5. Klinisk presentasjon

   • Tidspunkt for BM-diagnose:

     • Synkron (innen 60 dager etter primærtumordiagnose eller som initial presentasjon)
     • Metakron (> 60 dager etter primærtumordiagnose)
     • Ukjent
   • Neurologiske symptomer ved BM-diagnose (symptomatisk, asymptomatisk, ukjent)
   • Tilstedeværelse av neurologisk deficit ved BM-diagnose (ja/nei/ukjent)
   • Neurologiske syndromer ved BM-diagnose (globale cerebrale symptomer (hodepine, kvalme, oppkast, svimmelhet), afasisk, dysartrisk, pyramidal, sensorisk, ekstrapyramidal, cerebellær/vestibulo-ataktisk, bulbar, pseudobulbar, paroksysmal, kognitiv, hjernestamme, visuell, meningeal, okklusiv, atferdsmessig, ukjent)
   • ECOG ytelsesstatus ved BM-diagnose (0-1, 2-3, ukjent)

6. Molekylær profil (der tilgjengelig)

   • Primærtumor:

     - RAS-status (mutant/villtype/ukjent; spesifiser kodon hvis tilgjengelig)

     - BRAF-status (mutant/villtype/ukjent; spesifiser mutasjon hvis tilgjengelig)

     • dMMR/MSI-status (MSI/MSS/ukjent)
     • HER2-status (positiv/negativ/ukjent)

   • Hjernefilialer:

     - RAS-status (mutant/villtype/ukjent; spesifiser kodon hvis tilgjengelig)

     - BRAF-status (mutant/villtype/ukjent; spesifiser mutasjon hvis tilgjengelig)

     • dMMR/MSI-status (MSI/MSS/ukjent)
     • HER2-status (positiv/negativ/ukjent)

7. Behandlingsrelaterte data

   ■ Linjer av systemisk terapi før BM-diagnose (antall; kategorisert som 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, ukjent)

   • Linjer av systemisk terapi etter første lokale behandling (antall)
   • Første lokale behandlingsmodalitet (se detaljert liste nedenfor)
   • Antall lokale behandlinger per pasient (median med område)

   • For stråleterapi:

     • Stråleterapienhet (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, ikke-stereotaktisk linac, annet)
     • Biologisk effektiv dose (BED) (Gy, median med område)
     • Ekvivalent dose (EQD2) (Gy, median med område)

8. Institusjonelle og periodedata

   • Institusjonstype (federalt senter, referansesenter, regionalt senter)

   • Behandlingsperiode (etter år for primær kreftdiagnose):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Primære endepunkter:

1. Total overlevelse (OS): Defineres som tiden fra datoen for hjernefilial (BM) diagnose til datoen for død fra hvilken som helst årsak eller siste oppfølging (sensurert).

2. Tid til intrakraniell progresjon (TTIP): Defineres som tiden fra datoen for initial kolorektalkreft (CRC) diagnose til datoen for første BM-deteksjon. Basert på dette intervallet vil pasienter kategoriseres i to grupper:

   - Synkron BM: BM diagnostisert enten før eller innen 2 måneder (≤ 60 dager) etter primærtumordiagnosen.

   - Metakron BM: BM diagnostisert mer enn 2 måneder (> 60 dager) etter primærtumordiagnosen.

3. Sentralnervesystem progresjonsfri overlevelse (CNS-PFS): Defineres som tiden fra datoen for første lokale behandling for BM til datoen for påfølgende intrakraniell progresjon eller siste instrumentelle oppfølging (sensurert). Påfølgende intrakraniell progresjon inkluderer:

   • Fortsettet vekst av den behandlede lesjonen (≤ 6 måneder derav);
   • Lokal tilbakefall av den behandlede lesjonen (> 6 måneder derav);
   • Utvikling av nye fjerne intrakranielle lesjoner.

Sekundære endepunkter:

1. Total overlevelse fra initial diagnose: Tid fra initial CRC-diagnose til død fra hvilken som helst årsak eller siste oppfølging.
2. Kreftspesifikk overlevelse: Tid fra BM-diagnose til død fra kreftprogresjon (intrakraniell og/eller ekstrakraniell), med hensyn til død fra andre årsaker som en konkurrerende hendelse.
3. Kumulativ forekomst av død fra intrakraniell progresjon: Død direkte tilskrevet nevrologiske komplikasjoner som følge av progressiv intrakraniell sykdom, analysert ved bruk av konkurrerende risikometodologi med død fra andre årsaker som konkurrerende hendelser.
4. Kumulativ forekomst av død fra ekstrakraniell progresjon: Død tilskrevet systemisk sykdomsprogresjon i nærvær av kontrollert intrakraniell sykdom, analysert ved bruk av konkurrerende risikometodologi.
5. Kumulativ forekomst av død fra andre årsaker: Død fra årsaker ikke relatert til kreftprogresjon, analysert ved bruk av konkurrerende risikometodologi.

6. Kumulativ forekomst av gjentatte lokale inngrep: Den kumulative andelen pasienter som gjennomgår ytterligere lokal behandling (nevrokirurgi eller stråleterapi) for intrakraniell sykdomsprogresjon etter initial lokal terapi. Dette endepunktet fanger den totale byrden av gjentatte prosedyrer som kreves for tilbakevendende eller nye intrakranielle lesjoner under oppfølging. Død uten et gjentatt inngrep behandles som en konkurrerende hendelse i analysen.

   Statistisk analyse. Alle statistiske analyser vil bli utført ved bruk av IBM SPSS Statistics (versjon 29.0) og STATA (versjon 17.0, StataCorp LLC). En tosidig p-verdi < 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikant.

   - Beskrivende statistikk. Kategoriske variabler vil presenteres som absolutte frekvenser (n) og relative frekvenser (%). Kontinuerlige variabler vil vurderes for normalitet. Normalfordelte variabler vil presenteres som gjennomsnitt med standardavvik (SD); ikke-normalfordelte variabler vil presenteres som median med interkvartilområde (IQR) eller fullt område. Frekvensen av manglende data vil rapporteres for hver variabel. Der det er hensiktsmessig, vil flerfoldig imputering ved bruk av kjede-ligninger (MICE) vurderes for å håndtere manglende data og minimere bias.

   - Overlevelsesanalyse. Overlevelseskurver vil estimeres ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. Median overlevelsetider med 95 % konfidensintervaller (CI) vil rapporteres. Sammenligning av overlevelseskurver mellom grupper vil utføres ved bruk av log-rank-testen og, der hensiktsmessig, Breslow-Wilcoxon-testen.

   For analyser av årsaksspesifikk død, vil konkurrerende risikometodologi benyttes for å estimere den kumulative forekomsten av død fra intrakraniell progresjon, ekstrakraniell progresjon og andre årsaker, med død fra konkurrerende årsaker behandlet som en konkurrerende hendelse.

   - Univariabel og multivariabel analyse. Univariabel analyse vil utføres for å identifisere potensielle prognostiske faktorer assosiert med overlevelsesutfall. For kategoriske variabler vil log-rank-testen brukes. For kontinuerlige variabler vil univariabel Cox proporsjonal fare regresjon utføres.

   Variabler med p < 0,10 på univariabel analyse, så vel som klinisk relevante faktorer uavhengig av signifikans, vil inngå i multivariabel Cox proporsjonal fare regresjonsmodeller for å identifisere uavhengige prognostiske faktorer. Den proporsjonale fare antagelsen vil testes. Resultater vil presenteres som fareforhold (HR) med 95 % CI.

   - Forhåndsplanlagte undergruppsanalyser vil utføres basert på nøkkelvariabler som lokal behandlingsmodalitet, molekylær profil, primærtumorsidenhet, tidspunkt for hjernefilialer (synkron vs. metakron) og tilstedeværelse av ekstrakraniell sykdom.

   Spesifikke analyser:

   • Analyse av vekstkinetikk: Hos pasienter med tilgjengelig seriell bildebehandling, vil volumetrisk vekstrate (VGR, cm³/dag) og volumboblingstid (VDT, dager) beregnes. Disse parameterne vil korreleres med kliniske, molekylære og utfallsvariabler.
   • Radionekroseanalyse: Hos pasienter som mottar stråleterapi, vil den kumulative forekomsten og tid til radionekrose (TTRN) vurderes og korreleres med behandlingsmodalitet, dose, volum og molekylær profil.
   • Temporale trender: Utfall og behandlingsmønstre vil sammenlignes over tre tidsperioder (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) for å vurdere endringer i praksis og overlevelse over tid.
   • Institusjonell analyse: Utfall vil sammenlignes på tvers av institusjonstyper (federale, referanse-, regionale sentre) for å utforske potensielle forskjeller i omsorg.
   • GPA-indeks validering: Den prognostiske nøyaktigheten av etablerte Gradert Prognostisk Vurdering (GPA) indekser vil evalueres i denne kohorten og sammenlignes med eventuelle nye prognostiske modeller utviklet fra disse dataene.

   Håndtering av manglende data. Andelen manglende data vil rapporteres for alle variabler. Mønstre for manglende data vil utforskes. Der det er hensiktsmessig og forutsatt at data mangler tilfeldig, vil flerfoldig imputering ved bruk av kjede-ligninger (MICE) utføres for å imputere manglende verdier for nøkkelvariabler i multivariable modeller.

   Resultatene av denne storskala, internasjonale studien har som mål å gi høyt nivå bevis for å veilede klinisk beslutningstaking og bane vei for personaliserte behandlingstilnærminger for denne sjeldne men utfordrende pasientpopulasjonen.