Lokala behandlingsstrategier för hjärnmetastaser från kolorektalcancer (COLBRAIN)

Hjärnmetastaser (BM) från kolorektalcancer (CRC) är en sällsynt händelse, rapporterad hos mindre än 3 % av patienter med CRC. Denna sjukdomsförlopp är associerat med en dålig prognos, och behandling av dessa patienter förblir utmanande. Sällsyntheten av händelsen komplicerar forskning om både effektiviteten av lokala behandlingsmetoder och långsiktiga onkologiska utfall. Publicerade studier är i stor utsträckning begränsade till enskilda-centerserier med icke-representativa små patientkohorter, vilket gör det svårt att bedöma orsakerna till sådana otillfredsställande behandlingsresultat.

Trots sin sällsynthet finns det växande bevis för att incidensen av BM från CRC ökar. Även om direkt epidemiologisk data är begränsad, tror många experter att detektionsfrekvensen har ökat under det senaste kvartsseklet. Denna trend är sannolikt multifaktoriell, tillskriven framsteg inom neuroavbildningstekniker och förbättrad livslängd på grund av utvecklingen av systemiska terapeutiska strategier.

Emellertid har denna ökning i detektion inte lett till förbättrade utfall. Centrala nervsystemets (CNS) involvering i CRC förblir associerad med en dålig prognos; median totalöverlevnad från tiden för progression sträcker sig från 2 till 5 månader och har inte förbättrats väsentligt under de senaste decennierna. Den aggressiva sjukdomsförloppet och det otillfredsställda kliniska behovet av effektiva terapeutiska strategier belyser vikten av storskaliga, verklighetsbaserade data.

Det primära målet med denna studie är att utvärdera, i en stor multi-institutionell verklighetsbaserad kohort, effektiviteten av följande lokala behandlingsmodaliteter för CRC BM:

1. Neurokirurgisk resektion (NRS):

   • En-bloc resektion (EBR)
   • Total piecemeal-resektion (TPR)
   • Subtotal (SPR) eller partiell piecemeal-resektion (PPR)
   • Resektionsomfattning okänd

2. Strålterapi (RT):

   • Stereotaktisk radiochirurgi (SRS)
   • Stegad stereotaktisk radiochirurgi (stSRS)
   • Stereotaktisk strålterapi (hypofrak-tionerad) (SRT)
   • Hela-hjärnan-strålterapi (WBRT)

3. Kombinerade lokala behandlingsmodaliteter:

   • NRS med postoperativ WBRT
   • NRS med postoperativ SRT/SRS
   • Preoperativ SRS följt av NRS
   • Kombinationsstrålterapi (SRS och WBRT, SRT och WBRT, SRS och SRT)
4. Ingen lokal behandling

Forskare från ett multi-institutionellt konsortium av 15 stora cancercentra i Ryssland och Belarus har initierat ett samarbete för att skapa, till vår bästa vetskap, den största och mest omfattande retrospektiva datasetet av patienter med CRC BM som beskrivits hittills. Denna dataset kommer att sammanföra kliniska, patologiska och behandlingsrelaterade data från patienter diagnosticerade under det senaste kvartsseklet (2000-2025). Data som ska samlas in för varje patient kommer att inkludera:

1. Demografi och baslinjekarakteristika

   • Kön (man/kvinna)
   • Ålder vid primärcancerdiagnos (år, median med spann)
   • Ålder vid BM-diagnos (år, median med spann)

2. Primärtumörkarakteristika

   • TNM-klassificering (T, N, M-kategorier med underkategorier, inklusive X när okänd)
   • Sjukdomsstadium vid initial diagnos (I-II, III, IV, okänt)
   • Historia av primärtumörresektion (ja/nej/okänt)

   • Primärtumörs lateralitet:

     • Högersidig (coecum, ascendens, flexura hepatica, transversum)
     • Vänstersidig (flexura lienalis, descendens, sigmoideum, rectosigmoidalt skänkel, rektum)
     • Okänd
   • Primärtumörs placering (coecum, ascendens, flexura hepatica, transversum, flexura lienalis, descendens, sigmoideum, rectosigmoidalt skänkel, rektum, multipla tumörer i colon, okänt)

3. Extrakraniell sjukdomsbörda:

   • Vid initial cancerdiagnos:

     • Antal involverade extrakraniella organsajter (1, 2, ≥ 3, okänt)
     • Placering av extrakraniella metastaser (lever, lunga, peritoneum, ben, binjurar, mjukdelar, avlägsna lymfkörtlar, annat; med specificering av exklusiv vs. kombinerad involvering)

   • Vid tidpunkten för BM-diagnos:

     • Förekomst av extrakraniella metastaser (ja/nej/okänt)
     • Antal involverade extrakraniella organsajter (1, 2, ≥ 3, okänt)
     • Placering av extrakraniella metastaser (lever, lunga, peritoneum, ben, binjurar, mjukdelar, avlägsna lymfkörtlar, annat; med specificering av exklusiv vs. kombinerad involvering; inklusive "hjärn-exklusiv" sjukdom)
     • Aktivitet av extrakraniell sjukdom (stabil, progressiv, hjärn-exklusiv, okänd)

4. Intrakraniella tumörkarakteristika

   • Antal BM vid diagnos (median med spann; kategoriserat som solitär vs. ≥ 2)
   • Placering i förhållande till tentorium (supratentoriell, infratentoriell, båda)
   • För solitär BM: specifik lokalisation (frontallob, temporallob, parietallob, occipitallob; cerebellum; vänster/höger hemisfär; okänd)
   • Kumulativ intrakraniell tumörvolym (CITV) (cm³, median med spann; kategoriserad i kliniskt relevanta volymgrupper)
   • Största intrakraniella tumörvolym (LITV) (cm³, median med spann; kategoriserad i kliniskt relevanta volymgrupper)
   • Maximal diameter av den största intrakraniella tumören (cm, median med spann; kategoriserad i kliniskt relevanta diametergrupper)
   • Radiologiska särdrag (närvarande/icke närvarande/okänt): Perifokalt ödem, Masseffekt, Dislokationssyndrom, Ventrikelkompression (lateral, III, IV), Stamhjärnekompression, Intratumoral blödning, Intratumoral nekros, Leptomeningeal sjukdom (LMD), Okklusiv hydrocefalus, Benderosion, Cerebellära tonsillherniation

5. Klinisk presentation

   • Tidpunkt för BM-diagnos:

     • Synkron (inom 60 dagar från primärtumördiagnos eller som initial presentation)
     • Metakron (> 60 dagar efter primärtumördiagnos)
     • Okänd
   • Neurologiska symptom vid BM-diagnos (symptomatisk, asymptomatisk, okänd)
   • Förekomst av neurologiskt underskott vid BM-diagnos (ja/nej/okänt)
   • Neurologiska syndrom vid BM-diagnos (globala cerebralsymptom (huvudvärk, illamående, kräkningar, yrsel), afasiska, dysartriska, pyramidala, sensoriska, extrapyramidala, cerebella/vestibulo-ataktiska, bulbära, pseudobulbära, paroxysmala, kognitiva, stamhjärne-, visuella, meningeala, okklusiva, beteendemässiga, okända)
   • ECOG prestationsstatus vid BM-diagnos (0-1, 2-3, okänd)

6. Molekylär profil (där tillgänglig)

   • Primärtumör:

     - RAS-status (mutant/vildtyp/okänt; specificera kodon om tillgängligt)

     - BRAF-status (mutant/vildtyp/okänt; specificera mutation om tillgängligt)

     • dMMR/MSI-status (MSI/MSS/okänt)
     • HER2-status (positiv/negativ/okänt)

   • Hjärnmetastaser:

     - RAS-status (mutant/vildtyp/okänt; specificera kodon om tillgängligt)

     - BRAF-status (mutant/vildtyp/okänt; specificera mutation om tillgängligt)

     • dMMR/MSI-status (MSI/MSS/okänt)
     • HER2-status (positiv/negativ/okänt)

7. Behandlingsrelaterad data

   ▎ Linjer av systemisk terapi före BM-diagnos (antal; kategoriserat som 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, okänt)

   • Linjer av systemisk terapi efter första lokala behandlingen (antal)
   • Första lokala behandlingsmodalitet (se detaljerad lista nedan)
   • Antal lokala behandlingar per patient (median med spann)

   • För strålterapi:

     • Strålterapienhet (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, icke-stereotaktisk linac, annat)
     • Biologiskt effektiv dos (BED) (Gy, median med spann)
     • Ekvivalent dos (EQD2) (Gy, median med spann)

8. Institutionell och perioddata

   • Institutionstyp (federalt center, referenscenter, regionalt center)

   • Behandlingsperiod (efter år för primärcancerdiagnos):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Primära slutpunkter:

1. Totalöverlevnad (OS): Definieras som tiden från datum för hjärnmetastas (BM) diagnos till datum för död från vilken orsak som helst eller sista uppföljning (censurerad).

2. Tid till intrakraniell progression (TTIP): Definieras som tiden från datum för initial kolorektalcancer (CRC) diagnos till datum för första BM-detektion. Baserat på detta intervall kommer patienter att kategoriseras i två grupper:

   - Synkron BM: BM diagnosticerad antingen före eller inom 2 månader (≤ 60 dagar) från primärtumördiagnos.

   - Metakron BM: BM diagnosticerad mer än 2 månader (> 60 dagar) efter primärtumördiagnos.

3. Centrala nervsystemets progressionsfri överlevnad (CNS-PFS): Definieras som tiden från datum för första lokala behandling för BM till datum för efterföljande intrakraniell progression eller sista instrumentella uppföljning (censurerad). Efterföljande intrakraniell progression inkluderar:

   • Fortlöpande tillväxt av den behandlade läsionen (≤ 6 månader därefter);
   • Lokal återkomst av den behandlade läsionen (> 6 månader därefter);
   • Utveckling av nya avlägsna intrakraniella läsioner.

Sekundära slutpunkter:

1. Totalöverlevnad från initial diagnos: Tid från initial CRC-diagnos till död från vilken orsak som helst eller sista uppföljning.
2. Cancerspecifik överlevnad: Tid från BM-diagnos till död från cancerprogression (intrakraniell och/eller extrakraniell), med hänsyn till död från andra orsaker som en konkurrerande händelse.
3. Kumulativ incidens av död från intrakraniell progression: Död direkt tillskrivbar neurologiska komplikationer som följd av progressiv intrakraniell sjukdom, analyserad med konkurrerande riskmetodologi med död från andra orsaker som konkurrerande händelser.
4. Kumulativ incidens av död från extrakraniell progression: Död tillskrivbar systemisk sjukdomsprogression i närvaro av kontrollerad intrakraniell sjukdom, analyserad med konkurrerande riskmetodologi.
5. Kumulativ incidens av död från andra orsaker: Död från orsaker orelaterade till cancerprogression, analyserad med konkurrerande riskmetodologi.

6. Kumulativ incidens av upprepade lokala interventioner: Den kumulativa andelen patienter som genomgår ytterligare lokal behandling (neurokirurgi eller strålterapi) för intrakraniell sjukdomsprogression efter initial lokal terapi. Denna slutpunkt fångar den totala bördan av upprepade procedurer som krävs för återkommande eller nya intrakraniella läsioner under uppföljning. Död utan en upprepad intervention behandlas som en konkurrerande händelse i analysen.

   Statistisk analys. Alla statistiska analyser kommer att utföras med IBM SPSS Statistics (version 29.0) och STATA (version 17.0, StataCorp LLC). Ett tvåsidigt p-värde < 0.05 kommer att anses statistiskt signifikant.

   - Deskriptiv statistik. Kategoriska variabler kommer att presenteras som absoluta frekvenser (n) och relativa frekvenser (%). Kontinuerliga variabler kommer att bedömas för normalitet. Normalfördelade variabler kommer att presenteras som medelvärde med standardavvikelse (SD); icke-normalfördelade variabler kommer att presenteras som median med interkvartilavstånd (IQR) eller fullt spann. Frekvensen av saknad data kommer att rapporteras för varje variabel. Där lämpligt kommer multipel imputering med kedjade ekvationer (MICE) att övervägas för att hantera saknad data och minimera bias.

   - Överlevnadsanalys. Överlevnadskurvor kommer att beräknas med Kaplan-Meier-metoden. Medianöverlevnadstider med 95 % konfidensintervall (CI) kommer att rapporteras. Jämförelse av överlevnadskurvor mellan grupper kommer att utföras med log-rank-testet och, där lämpligt, Breslow-Wilcoxon-testet.

   För analyser av orsaksspecifik död kommer konkurrerande riskmetodologi att användas för att beräkna den kumulativa incidensen av död från intrakraniell progression, extrakraniell progression och andra orsaker, med död från konkurrerande orsaker behandlad som en konkurrerande händelse.

   - Univariabel och multivariabel analys. Univariabel analys kommer att utföras för att identifiera potentiella prognostiska faktorer associerade med överlevnadsutfall. För kategoriska variabler kommer log-rank-testet att användas. För kontinuerliga variabler kommer univariabel Cox proportional hazards-regression att utföras.

   Variabler med p < 0.10 på univariabel analys, samt kliniskt relevanta faktorer oavsett signifikans, kommer att ingå i multivariabla Cox proportional hazards-regressionsmodeller för att identifiera oberoende prognostiska faktorer. Proportionalitetsantagandet kommer att testas. Resultat kommer att presenteras som hazardkvoter (HR) med 95 % CI.

   - Förplanerade undergruppsanalyser kommer att utföras baserat på nyckelvariabler såsom lokal behandlingsmodalitet, molekylär profil, primärtumörs lateralitet, timing av hjärnmetastaser (synkron vs. metakron) och förekomst av extrakraniell sjukdom.

   Specifika analyser:

   • Analys av tillväxtkinetik: Hos patienter med tillgänglig seriell avbildning kommer volymetrisk tillväxthastighet (VGR, cm³/dag) och volymdubblingstid (VDT, dagar) att beräknas. Dessa parametrar kommer att korreleras med kliniska, molekylära och utfallsvariabler.
   • Radionekrosanalys: Hos patienter som får strålterapi kommer den kumulativa incidensen och tid till radionekros (TTRN) att bedömas och korreleras med behandlingsmodalitet, dos, volym och molekylär profil.
   • Temporala trender: Utfall och behandlingsmönster kommer att jämföras över tre tidsperioder (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) för att bedöma förändringar i praxis och överlevnad över tid.
   • Institutionell analys: Utfall kommer att jämföras över institutionstyper (federala, referens-, regionala center) för att utforska potentiella skillnader i vård.
   • GPA-indexvalidering: Den prognostiska noggrannheten hos etablerade Graded Prognostic Assessment (GPA) index kommer att utvärderas i denna kohort och jämföras med eventuella nya prognostiska modeller utvecklade från dessa data.

   Hantering av saknad data. Andelen saknad data kommer att rapporteras för alla variabler. Mönster av saknadhet kommer att utforskas. Där lämpligt och under antagande att data saknas slumpmässigt kommer multipel imputering med kedjade ekvationer (MICE) att utföras för att imputera saknade värden för nyckelvariabler i multivariabla modeller.

   Resultaten av denna storskaliga, internationella studie syftar till att tillhandahålla högnivåbevis för att vägleda kliniskt beslutsfattande och bana väg för personanpassade behandlingsstrategier för denna sällsynta men utmanande patientpopulation.