Lokale behandelingsstrategieën voor hersenmetastasen van colorectale kanker (COLBRAIN)

Hersentumoren (BM) bij colorectale kanker (CRC) zijn een zeldzame gebeurtenis, gerapporteerd bij minder dan 3% van de patiënten met CRC. Dit beloop gaat gepaard met een sombere prognose, en de behandeling van deze patiënten blijft uitdagend. De zeldzaamheid van de gebeurtenis bemoeilijkt onderzoek naar zowel de effectiviteit van lokale behandelingsmethoden als de langetermijn-oncologische uitkomsten. Gepubliceerde studies zijn grotendeels beperkt tot single-center series met niet-representatieve kleine patiëntcohorten, waardoor het moeilijk is om de redenen voor dergelijke onbevredigende behandelresultaten te beoordelen.

Ondanks de zeldzaamheid is er groeiend bewijs dat de incidentie van BM bij CRC toeneemt. Hoewel directe epidemiologische gegevens beperkt zijn, geloven veel experts dat de detectiegraad de afgelopen kwart eeuw is gestegen. Deze trend is waarschijnlijk multifactorieel, toegeschreven aan vooruitgang in neuroimagingtechnieken en een verbeterde levensverwachting door de evolutie van systemische therapiestrategieën.

Deze toename in detectie heeft echter niet geleid tot verbeterde uitkomsten. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij CRC blijft geassocieerd met een sombere prognose; de mediane totale overleving vanaf het moment van progressie varieert van 2 tot 5 maanden en is de afgelopen decennia niet substantieel verbeterd. Het agressieve ziektebeloop en de onvervulde klinische behoefte aan effectieve therapeutische strategieën benadrukken het belang van grootschalige, real-world data.

Het primaire doel van deze studie is om, in een grote multi-institutionele real-world cohort, de effectiviteit te evalueren van de volgende lokale behandelingsmodaliteiten voor CRC BM:

1. Neurochirurgische resectie (NRS):

   • En-bloc resectie (EBR)
   • Totale piecemeal resectie (TPR)
   • Subtotaal (SPR) of partiële piecemeal resectie (PPR)
   • Mate van resectie onbekend

2. Radiotherapie (RT):

   • Stereotactische radiochirurgie (SRS)
   • Gefaseerde stereotactische radiochirurgie (stSRS)
   • Stereotactische radiotherapie (hypofractioneerd) (SRT)
   • Heel-hersenbestraling (WBRT)

3. Gecombineerde lokale behandelingsmodaliteiten:

   • NRS met postoperatieve WBRT
   • NRS met postoperatieve SRT/SRS
   • Preoperatieve SRS gevolgd door NRS
   • Combinatieradiotherapie (SRS en WBRT, SRT en WBRT, SRS en SRT)
4. Geen lokale behandeling

Onderzoekers van een multi-institutioneel consortium van 15 grote kankercentra in Rusland en Wit-Rusland hebben een samenwerking opgestart om, voor zover wij weten, de grootste en meest uitgebreide retrospectieve dataset van patiënten met CRC BM tot nu toe te creëren. Deze dataset zal klinische, pathologische en behandeling-gerelateerde gegevens samenvoegen van patiënten gediagnosticeerd in de afgelopen kwart eeuw (2000-2025). Te verzamelen gegevens voor elke patiënt omvatten:

1. Demografie en Baseline Kenmerken

   • Geslacht (man/vrouw)
   • Leeftijd bij primaire kankerdiagnose (jaren, mediaan met bereik)
   • Leeftijd bij BM diagnose (jaren, mediaan met bereik)

2. Primaire Tumor Kenmerken

   • TNM classificatie (T, N, M categorieën met subcategorieën, inclusief X indien onbekend)
   • Ziekte stadium bij initiële diagnose (I-II, III, IV, onbekend)
   • Geschiedenis van primaire tumorresectie (ja/nee/onbekend)

   • Primaire tumor lateralisatie:

     • Rechtszijdig (caecum, colon ascendens, flexura hepatica, colon transversum)
     • Linkszijdig (flexura lienalis, colon descendens, colon sigmoideum, rectosigmoïdale overgang, rectum)
     • Onbekend
   • Primaire tumorlocatie (caecum, colon ascendens, flexura hepatica, colon transversum, flexura lienalis, colon descendens, colon sigmoideum, rectosigmoïdale overgang, rectum, meerdere tumoren van colon, onbekend)

3. Extracraniale Ziektebelasting:

   • Bij initiële kankerdiagnose:

     • Aantal betrokken extracraniale orgaansites (1, 2, ≥ 3, onbekend)
     • Locatie van extracraniale metastasen (lever, long, peritoneum, bot, bijnieren, zachte weefsels, verre lymfeklieren, overig; met specificatie van exclusieve vs. gecombineerde betrokkenheid)

   • Op het moment van BM diagnose:

     • Aanwezigheid van extracraniale metastasen (ja/nee/onbekend)
     • Aantal betrokken extracraniale orgaansites (1, 2, ≥ 3, onbekend)
     • Locatie van extracraniale metastasen (lever, long, peritoneum, bot, bijnieren, zachte weefsels, verre lymfeklieren, overig; met specificatie van exclusieve vs. gecombineerde betrokkenheid; inclusief "hersen-exclusieve" ziekte)
     • Activiteit van extracraniale ziekte (stabiel, progressief, hersen-exclusief, onbekend)

4. Intracraniale Tumor Kenmerken

   • Aantal BM bij diagnose (mediaan met bereik; gecategoriseerd als solitair vs. ≥ 2)
   • Locatie ten opzichte van het tentorium (supratentoriaal, infratentoriaal, beide)
   • Voor solitaire BM: specifieke lokalisatie (frontaal, temporaal, pariëtaal, occipitaal; cerebellum; linker/rechter hemisfeer; onbekend)
   • Cumulatief intracraniaal tumorgehalte (CITV) (cm³, mediaan met bereik; gecategoriseerd in klinisch relevante volumegroepen)
   • Grootste intracraniaal tumorgehalte (LITV) (cm³, mediaan met bereik; gecategoriseerd in klinisch relevante volumegroepen)
   • Maximale diameter van de grootste intracraniale tumor (cm, mediaan met bereik; gecategoriseerd in klinisch relevante diametergroepen)
   • Radiologische kenmerken (aanwezig/afwezig/onbekend): Perifocaal oedeem, Massa-effect, Dislocatiesyndroom, Ventrikelcompressie (lateraal, III, IV), Hersenstamcompressie, Intratumorale bloeding, Intratumorale necrose, Leptomeningeale ziekte (LMD), Occlusieve hydrocefalus, Botdestructie, Cerebellaire tonsilherniatie

5. Klinische Presentatie

   • Timing van BM diagnose:

     • Synchroon (binnen 60 dagen na primaire tumordiagnose of als initiële presentatie)
     • Metachroon (> 60 dagen na primaire tumordiagnose)
     • Onbekend
   • Neurologische symptomen bij BM diagnose (symptomatisch, asymptomatisch, onbekend)
   • Aanwezigheid van neurologisch deficit bij BM diagnose (ja/nee/onbekend)
   • Neurologische syndromen bij BM diagnose (globale cerebrale symptomen (hoofdpijn, misselijkheid, braken, duizeligheid), afasie, dysartrie, piramidaal, sensorisch, extrapiramidaal, cerebellair/vestibulo-ataxisch, bulbaire, pseudobulbaire, paroxysmale, cognitieve, hersenstam, visuele, meningeale, occlusieve, gedragsmatige, onbekend)
   • ECOG prestatiestatus bij BM diagnose (0-1, 2-3, onbekend)

6. Moleculair Profiel (waar beschikbaar)

   • Primaire tumor:

     - RAS status (mutant/wild-type/onbekend; specificeer codon indien beschikbaar)

     - BRAF status (mutant/wild-type/onbekend; specificeer mutatie indien beschikbaar)

     • dMMR/MSI status (MSI/MSS/onbekend)
     • HER2 status (positief/negatief/onbekend)

   • Hersentumoren:

     - RAS status (mutant/wild-type/onbekend; specificeer codon indien beschikbaar)

     - BRAF status (mutant/wild-type/onbekend; specificeer mutatie indien beschikbaar)

     • dMMR/MSI status (MSI/MSS/onbekend)
     • HER2 status (positief/negatief/onbekend)

7. Behandeling-Gerelateerde Gegevens

   ▞ Lijnen systemische therapie voorafgaand aan BM diagnose (aantal; gecategoriseerd als 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, onbekend)

   • Lijnen systemische therapie na eerste lokale behandeling (aantal)
   • Eerste lokale behandelingsmodaliteit (zie gedetailleerde lijst hieronder)
   • Aantal lokale behandelingen per patiënt (mediaan met bereik)

   • Voor radiotherapie:

     • Radiotherapieapparaat (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, non-stereotactische linac, overig)
     • Biologisch effectieve dosis (BED) (Gy, mediaan met bereik)
     • Equivalente dosis (EQD2) (Gy, mediaan met bereik)

8. Institutionele en Periodegegevens

   • Institution type (federaal centrum, referentiecentrum, regionaal centrum)

   • Behandelingsperiode (op jaar van primaire kankerdiagnose):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Primaire Eindpunten:

1. Totale Overleving (OS): Gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van hersenmetastase (BM) diagnose tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook of laatste follow-up (gecensureerd).

2. Tijd tot Intracraniale Progressie (TTIP): Gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van initiële colorectale kanker (CRC) diagnose tot de datum van eerste BM detectie. Op basis van dit interval worden patiënten gecategoriseerd in twee groepen:

   - Synchrone BM: BM gediagnosticeerd voor of binnen 2 maanden (≤ 60 dagen) na de primaire tumordiagnose.

   - Metachrone BM: BM gediagnosticeerd meer dan 2 maanden (> 60 dagen) na de primaire tumordiagnose.

3. Centraal Zenuwstelsel Progressie-Vrije Overleving (CNS-PFS): Gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van eerste lokale behandeling voor BM tot de datum van daaropvolgende intracraniale progressie of laatste instrumentele follow-up (gecensureerd). Daaropvolgende intracraniale progressie omvat:

   • Voortgezette groei van de behandelde laesie (≤ 6 maanden daarna);
   • Lokale recidief van de behandelde laesie (> 6 maanden daarna);
   • Ontwikkeling van nieuwe verre intracraniale laesies.

Secundaire Eindpunten:

1. Totale Overleving vanaf Initiële Diagnose: Tijd vanaf initiële CRC diagnose tot overlijden door welke oorzaak dan ook of laatste follow-up.
2. Kanker-Specifieke Overleving: Tijd vanaf BM diagnose tot overlijden door kankerprogressie (intracraniaal en/of extracraniaal), rekening houdend met overlijden door andere oorzaken als een concurrerende gebeurtenis.
3. Cumulatieve Incidentie van Overlijden door Intracraniale Progressie: Overlijden direct toe te schrijven aan neurologische complicaties als gevolg van progressieve intracraniale ziekte, geanalyseerd met concurrerende risicomethodologie met overlijden door andere oorzaken als concurrerende gebeurtenissen.
4. Cumulatieve Incidentie van Overlijden door Extracraniale Progressie: Overlijden toe te schrijven aan systemische ziekteprogressie in aanwezigheid van gecontroleerde intracraniale ziekte, geanalyseerd met concurrerende risicomethodologie.
5. Cumulatieve Incidentie van Overlijden door Andere Oorzaken: Overlijden door oorzaken niet gerelateerd aan kankerprogressie, geanalyseerd met concurrerende risicomethodologie.

6. Cumulatieve Incidentie van Herhaalde Lokale Interventies: De cumulatieve proportie patiënten die aanvullende lokale behandeling (neurochirurgie of radiotherapie) ondergaan voor intracraniale ziekteprogressie na initiële lokale therapie. Dit eindpunt vangt de totale belasting van herhaalde procedures op die nodig zijn voor recidiverende of nieuwe intracraniale laesies tijdens follow-up. Overlijden zonder herhaalde interventie wordt behandeld als een concurrerende gebeurtenis in de analyse.

   Statistische Analyse. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met IBM SPSS Statistics (versie 29.0) en STATA (versie 17.0, StataCorp LLC). Een tweezijdige p-waarde < 0.05 wordt als statistisch significant beschouwd.

   - Beschrijvende Statistiek. Categorische variabelen worden gepresenteerd als absolute frequenties (n) en relatieve frequenties (%). Continue variabelen worden beoordeeld op normaliteit. Normaal verdeelde variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde met standaarddeviatie (SD); niet-normaal verdeelde variabelen worden gepresenteerd als mediaan met interkwartielbereik (IQR) of volledig bereik. De frequentie van ontbrekende gegevens wordt gerapporteerd voor elke variabele. Waar passend wordt meervoudige imputatie met geketende vergelijkingen (MICE) overwogen om ontbrekende gegevens aan te pakken en bias te minimaliseren.

   - Overlevingsanalyse. Overlevingscurves worden geschat met de Kaplan-Meier methode. Median overlevingsduur met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) wordt gerapporteerd. Vergelijking van overlevingscurves tussen groepen wordt uitgevoerd met de log-rank test en, waar passend, de Breslow-Wilcoxon test.

   Voor analyses van oorzaak-specifiek overlijden wordt concurrerende risicomethodologie gebruikt om de cumulatieve incidentie te schatten van overlijden door intracraniale progressie, extracraniale progressie en andere oorzaken, met overlijden door concurrerende oorzaken behandeld als een concurrerende gebeurtenis.

   - Univariabele en Multivariabele Analyse. Univariabele analyse wordt uitgevoerd om potentiële prognostische factoren geassocieerd met overlevingsuitkomsten te identificeren. Voor categorische variabelen wordt de log-rank test gebruikt. Voor continue variabelen wordt univariabele Cox proportionele gevarenregressie uitgevoerd.

   Variabelen met p < 0.10 in univariabele analyse, evenals klinisch relevante factoren ongeacht significantie, worden ingevoerd in multivariabele Cox proportionele gevarenregressiemodellen om onafhankelijke prognostische factoren te identificeren. De proportionele gevaren aanname wordt getest. Resultaten worden gepresenteerd als hazard ratio's (HR) met 95% BI.

   - Vooraf geplande subgroepanalyses worden uitgevoerd op basis van sleutelvariabelen zoals lokale behandelingsmodaliteit, moleculair profiel, primaire tumor lateralisatie, timing van hersenmetastasen (synchroon vs. metachroon) en aanwezigheid van extracraniale ziekte.

   Specifieke Analyses:

   • Analyse van groeikinetiek: Bij patiënten met beschikbare seriële beeldvorming worden volumetrische groeisnelheid (VGR, cm³/dag) en volume verdubbelingstijd (VDT, dagen) berekend. Deze parameters worden gecorreleerd met klinische, moleculaire en uitkomstvariabelen.
   • Radionecrose analyse: Bij patiënten die radiotherapie ontvangen worden de cumulatieve incidentie en tijd tot radionecrose (TTRN) beoordeeld en gecorreleerd met behandelingsmodaliteit, dosis, volume en moleculair profiel.
   • Tijdelijke trends: Uitkomsten en behandelingspatronen worden vergeleken over drie tijdsperioden (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) om veranderingen in praktijk en overleving over tijd te beoordelen.
   • Institutionele analyse: Uitkomsten worden vergeleken over institution types (federale, referentie-, regionale centra) om potentiële verschillen in zorg te onderzoeken.
   • GPA index validatie: De prognostische nauwkeurigheid van gevestigde Graded Prognostic Assessment (GPA) indices wordt geëvalueerd in deze cohort en vergeleken met nieuwe prognostische modellen ontwikkeld uit deze data.

   Afhandeling van Ontbrekende Gegevens. Het aandeel ontbrekende gegevens wordt gerapporteerd voor alle variabelen. Patronen van ontbrekendheid worden onderzocht. Waar passend en aannemend dat gegevens willekeurig ontbreken, wordt meervoudige imputatie met geketende vergelijkingen (MICE) uitgevoerd om ontbrekende waarden voor sleutelvariabelen in multivariabele modellen te imputeren.

   De resultaten van deze grootschalige, internationale studie hebben tot doel hoogwaardig bewijs te leveren om klinische besluitvorming te sturen en de weg te effenen voor gepersonaliseerde behandelingsbenaderingen voor deze zeldzame maar uitdagende patiëntenpopulatie.