Estrategias de Tratamiento Local para Metástasis Cerebrales del Cáncer Colorrectal (COLBRAIN)

Las metástasis cerebrales (MC) del cáncer colorrectal (CCR) son un evento poco frecuente, reportado en menos del 3% de los pacientes con CCR. Este curso se asocia con un pronóstico desfavorable, y el tratamiento de estos pacientes sigue siendo un desafío. La rareza del evento complica la investigación tanto de la efectividad de los métodos de tratamiento local como de los resultados oncológicos a largo plazo. Los estudios publicados se limitan en gran medida a series de centros únicos con cohortes de pacientes pequeñas no representativas, lo que dificulta evaluar las razones de resultados de tratamiento tan insatisfactorios.

A pesar de su rareza, existe evidencia creciente de que la incidencia de MC por CCR está aumentando. Aunque los datos epidemiológicos directos son limitados, muchos expertos creen que la tasa de detección ha aumentado en el último cuarto de siglo. Esta tendencia probablemente es multifactorial, atribuida a los avances en las técnicas de neuroimagen y a la mayor esperanza de vida debido a la evolución de las estrategias de terapia sistémica.

Sin embargo, este aumento en la detección no se ha traducido en mejores resultados. La afectación del sistema nervioso central (SNC) en el CCR sigue asociada con un pronóstico desfavorable; la mediana de supervivencia global desde el momento de la progresión oscila entre 2 y 5 meses y no ha mejorado sustancialmente en las últimas décadas. El curso agresivo de la enfermedad y la necesidad clínica no cubierta de estrategias terapéuticas efectivas resaltan la importancia de los datos a gran escala del mundo real.

El objetivo principal de este estudio es evaluar, en una gran cohorte del mundo real multiinstitucional, la efectividad de las siguientes modalidades de tratamiento local para las MC de CCR:

1. Resección neuroquirúrgica (RNQ):

   • Resección en bloque (REB)
   • Resección total fragmentaria (RTF)
   • Resección subtotal (RST) o resección parcial fragmentaria (RPF)
   • Extensión de la resección desconocida

2. Radioterapia (RT):

   • Radiocirugía estereotáctica (RCE)
   • Radiocirugía estereotáctica escalonada (RCEe)
   • Radioterapia estereotáctica (hipofraccionada) (RTE)
   • Radioterapia holocraneal (RTH)

3. Modalidades de tratamiento local combinadas:

   • RNQ con RTH postoperatoria
   • RNQ con RTE/RCE postoperatoria
   • RCE preoperatoria seguida de RNQ
   • Radioterapia combinada (RCE y RTH, RTE y RTH, RCE y RTE)
4. Sin tratamiento local

Investigadores de un consorcio multiinstitucional de 15 grandes centros oncológicos de Rusia y Bielorrusia han iniciado un esfuerzo colaborativo para crear, según nuestro conocimiento, el conjunto de datos retrospectivo más grande y completo de pacientes con MC de CCR descrito hasta la fecha. Este conjunto de datos agrupará datos clínicos, patológicos y relacionados con el tratamiento de pacientes diagnosticados en el último cuarto de siglo (2000-2025). Los datos a recolectar para cada paciente incluirán:

1. Datos demográficos y características basales

   • Sexo (hombre/mujer)
   • Edad al diagnóstico del cáncer primario (años, mediana con rango)
   • Edad al diagnóstico de MC (años, mediana con rango)

2. Características del tumor primario

   • Clasificación TNM (categorías T, N, M con subcategorías, incluyendo X cuando se desconoce)
   • Estadio de la enfermedad al diagnóstico inicial (I-II, III, IV, desconocido)
   • Antecedente de resección del tumor primario (sí/no/desconocido)

   • Lateralidad del tumor primario:

     • Lado derecho (ciego, colon ascendente, ángulo hepático, colon transverso)
     • Lado izquierdo (ángulo esplénico, colon descendente, colon sigmoide, unión rectosigmoidea, recto)
     • Desconocido
   • Ubicación del tumor primario (ciego, colon ascendente, ángulo hepático, colon transverso, ángulo esplénico, colon descendente, colon sigmoide, unión rectosigmoidea, recto, tumores múltiples de colon, desconocido)

3. Carga de enfermedad extracraneal:

   • Al diagnóstico inicial del cáncer:

     • Número de sitios de órganos extracraneales afectados (1, 2, ≥ 3, desconocido)
     • Ubicación de las metástasis extracraneales (hígado, pulmón, peritoneo, hueso, glándulas suprarrenales, tejidos blandos, ganglios linfáticos distantes, otros; con especificación de afectación exclusiva vs. combinada)

   • En el momento del diagnóstico de MC:

     • Presencia de metástasis extracraneales (sí/no/desconocido)
     • Número de sitios de órganos extracraneales afectados (1, 2, ≥ 3, desconocido)
     • Ubicación de las metástasis extracraneales (hígado, pulmón, peritoneo, hueso, glándulas suprarrenales, tejidos blandos, ganglios linfáticos distantes, otros; con especificación de afectación exclusiva vs. combinada; incluyendo enfermedad "exclusiva cerebral")
     • Actividad de la enfermedad extracraneal (estable, en progresión, exclusiva cerebral, desconocido)

4. Características del tumor intracraneal

   • Número de MC al diagnóstico (mediana con rango; categorizado como solitaria vs. ≥ 2)
   • Ubicación relativa a la tienda del cerebelo (supratentorial, infratentorial, ambas)
   • Para MC solitaria: localización específica (lóbulo frontal, temporal, parietal, occipital; cerebelo; hemisferio izquierdo/derecho; desconocido)
   • Volumen tumoral intracraneal acumulado (VTIA) (cm³, mediana con rango; categorizado en grupos de volumen clínicamente relevantes)
   • Volumen tumoral intracraneal más grande (VTIM) (cm³, mediana con rango; categorizado en grupos de volumen clínicamente relevantes)
   • Diámetro máximo del tumor intracraneal más grande (cm, mediana con rango; categorizado en grupos de diámetro clínicamente relevantes)
   • Características radiológicas (presente/ausente/desconocido): Edema perifocal, Efecto de masa, Síndrome de dislocación, Compresión ventricular (lateral, III, IV), Compresión del tronco encefálico, Hemorragia intratumoral, Necrosis intratumoral, Enfermedad leptomeníngea (ELM), Hidrocefalia obstructiva, Destrucción ósea, Herniación de las amígdalas cerebelosas

5. Presentación clínica

   • Momento del diagnóstico de MC:

     • Síncronas (dentro de los 60 días del diagnóstico del tumor primario o como presentación inicial)
     • Metacrónicas (> 60 días después del diagnóstico del tumor primario)
     • Desconocido
   • Síntomas neurológicos al diagnóstico de MC (sintomático, asintomático, desconocido)
   • Presencia de déficit neurológico al diagnóstico de MC (sí/no/desconocido)
   • Síndromes neurológicos al diagnóstico de MC (síntomas cerebrales globales (cefalea, náuseas, vómitos, mareo), afásico, disártrico, piramidal, sensorial, extrapiramidal, cerebeloso/vestíbulo-atáxico, bulbar, pseudobulbar, paroxístico, cognitivo, del tronco encefálico, visual, meníngeo, obstructivo, conductual, desconocido)
   • Estado funcional ECOG al diagnóstico de MC (0-1, 2-3, desconocido)

6. Perfil molecular (donde esté disponible)

   • Tumor primario:

     - Estado RAS (mutante/salvaje/desconocido; especificar codón si está disponible)

     - Estado BRAF (mutante/salvaje/desconocido; especificar mutación si está disponible)

     • Estado dMMR/MSI (MSI/MSS/desconocido)
     • Estado HER2 (positivo/negativo/desconocido)

   • Metástasis cerebrales:

     - Estado RAS (mutante/salvaje/desconocido; especificar codón si está disponible)

     - Estado BRAF (mutante/salvaje/desconocido; especificar mutación si está disponible)

     • Estado dMMR/MSI (MSI/MSS/desconocido)
     • Estado HER2 (positivo/negativo/desconocido)

7. Datos relacionados con el tratamiento

   ▎ Líneas de terapia sistémica previas al diagnóstico de MC (número; categorizadas como 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, desconocido)

   • Líneas de terapia sistémica después del primer tratamiento local (número)
   • Modalidad del primer tratamiento local (ver lista detallada abajo)
   • Número de tratamientos locales por paciente (mediana con rango)

   • Para radioterapia:

     • Dispositivo de radioterapia (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, acelerador lineal no estereotáxico, otro)
     • Dosis biológicamente efectiva (DBE) (Gy, mediana con rango)
     • Dosis equivalente (EQD2) (Gy, mediana con rango)

8. Datos institucionales y de período

   • Tipo de institución (centro federal, centro de referencia, centro regional)

   • Período de tratamiento (por año de diagnóstico del cáncer primario):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Variables principales de evaluación:

1. Supervivencia global (SG): Definida como el tiempo desde la fecha de diagnóstico de metástasis cerebral (MC) hasta la fecha de muerte por cualquier causa o última visita de seguimiento (censurada).

2. Tiempo hasta la progresión intracraneal (TTIP): Definido como el tiempo desde la fecha de diagnóstico inicial de cáncer colorrectal (CCR) hasta la fecha de primera detección de MC. Basado en este intervalo, los pacientes se categorizarán en dos grupos:

   - MC síncronas: MC diagnosticadas antes o dentro de los 2 meses (≤ 60 días) del diagnóstico del tumor primario.

   - MC metacrónicas: MC diagnosticadas más de 2 meses (> 60 días) después del diagnóstico del tumor primario.

3. Supervivencia libre de progresión del sistema nervioso central (SLP-SNC): Definida como el tiempo desde la fecha del primer tratamiento local para MC hasta la fecha de progresión intracraneal posterior o último seguimiento instrumental (censurada). La progresión intracraneal posterior incluye:

   • Crecimiento continuo de la lesión tratada (≤ 6 meses de la misma);
   • Recurrencia local de la lesión tratada (> 6 meses de la misma);
   • Desarrollo de nuevas lesiones intracraneales distantes.

Variables secundarias de evaluación:

1. Supervivencia global desde el diagnóstico inicial: Tiempo desde el diagnóstico inicial de CCR hasta la muerte por cualquier causa o última visita de seguimiento.
2. Supervivencia específica por cáncer: Tiempo desde el diagnóstico de MC hasta la muerte por progresión del cáncer (intracraneal y/o extracraneal), considerando la muerte por otras causas como un evento competitivo.
3. Incidencia acumulada de muerte por progresión intracraneal: Muerte directamente atribuible a complicaciones neurológicas resultantes de enfermedad intracraneal progresiva, analizada utilizando metodología de riesgos competitivos con la muerte por otras causas como eventos competitivos.
4. Incidencia acumulada de muerte por progresión extracraneal: Muerte atribuible a progresión de enfermedad sistémica en presencia de enfermedad intracraneal controlada, analizada utilizando metodología de riesgos competitivos.
5. Incidencia acumulada de muerte por otras causas: Muerte por causas no relacionadas con la progresión del cáncer, analizada utilizando metodología de riesgos competitivos.

6. Incidencia acumulada de intervenciones locales repetidas: La proporción acumulada de pacientes que se someten a cualquier tratamiento local adicional (neurocirugía o radioterapia) para progresión de enfermedad intracraneal tras la terapia local inicial. Esta variable captura la carga total de procedimientos repetidos requeridos para lesiones intracraneales recurrentes o nuevas durante el seguimiento. La muerte sin una intervención repetida se trata como un evento competitivo en el análisis.

   Análisis estadístico. Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando IBM SPSS Statistics (versión 29.0) y STATA (versión 17.0, StataCorp LLC). Un valor p bilateral < 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

   - Estadística descriptiva. Las variables categóricas se presentarán como frecuencias absolutas (n) y frecuencias relativas (%). Las variables continuas se evaluarán para normalidad. Las variables con distribución normal se presentarán como media con desviación estándar (DE); las variables no distribuidas normalmente se presentarán como mediana con rango intercuartílico (RIQ) o rango completo. Se reportará la frecuencia de datos faltantes para cada variable. Cuando sea apropiado, se considerará la imputación múltiple usando ecuaciones encadenadas (MICE) para abordar los datos faltantes y minimizar el sesgo.

   - Análisis de supervivencia. Las curvas de supervivencia se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. Se reportarán las medianas de supervivencia con intervalos de confianza del 95% (IC). La comparación de curvas de supervivencia entre grupos se realizará utilizando la prueba de log-rank y, cuando sea apropiado, la prueba de Breslow-Wilcoxon.

   Para los análisis de muerte específica por causa, se empleará metodología de riesgos competitivos para estimar la incidencia acumulada de muerte por progresión intracraneal, progresión extracraneal y otras causas, tratando la muerte por causas competitivas como un evento competitivo.

   - Análisis univariable y multivariable. Se realizará un análisis univariable para identificar posibles factores pronósticos asociados con los resultados de supervivencia. Para variables categóricas, se usará la prueba de log-rank. Para variables continuas, se realizará regresión de riesgos proporcionales de Cox univariable.

   Las variables con p < 0,10 en el análisis univariable, así como factores clínicamente relevantes independientemente de su significancia, se introducirán en modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable para identificar factores pronósticos independientes. Se probará el supuesto de riesgos proporcionales. Los resultados se presentarán como razones de riesgo (RR) con IC del 95%.

   - Se realizarán análisis de subgrupos preplanificados basados en variables clave como modalidad de tratamiento local, perfil molecular, lateralidad del tumor primario, momento de las metástasis cerebrales (síncronas vs. metacrónicas) y presencia de enfermedad extracraneal.

   Análisis específicos:

   • Análisis de cinética de crecimiento: En pacientes con imágenes seriadas disponibles, se calcularán la tasa de crecimiento volumétrico (RCV, cm³/día) y el tiempo de duplicación volumétrica (TDV, días). Estos parámetros se correlacionarán con variables clínicas, moleculares y de resultado.
   • Análisis de radionecrosis: En pacientes que reciben radioterapia, se evaluará la incidencia acumulada y el tiempo hasta radionecrosis (TTRN) y se correlacionará con la modalidad de tratamiento, dosis, volumen y perfil molecular.
   • Tendencias temporales: Los resultados y patrones de tratamiento se compararán a lo largo de tres períodos de tiempo (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) para evaluar cambios en la práctica y la supervivencia a lo largo del tiempo.
   • Análisis institucional: Los resultados se compararán entre tipos de instituciones (centros federales, de referencia, regionales) para explorar posibles disparidades en la atención.
   • Validación del índice GPA: Se evaluará la precisión pronóstica de los índices establecidos de Evaluación Pronóstica Graduada (GPA) en esta cohorte y se comparará con cualquier modelo pronóstico nuevo desarrollado a partir de estos datos.

   Manejo de datos faltantes. Se reportará la proporción de datos faltantes para todas las variables. Se explorarán los patrones de falta de datos. Cuando sea apropiado y asumiendo que los datos faltan al azar, se realizará imputación múltiple usando ecuaciones encadenadas (MICE) para imputar valores faltantes para variables clave en modelos multivariables.

   Los resultados de este estudio internacional a gran escala tienen como objetivo proporcionar evidencia de alto nivel para guiar la toma de decisiones clínicas y allanar el camino para enfoques de tratamiento personalizados para esta población de pacientes poco frecuente pero desafiante.