csDMARDs-IR関節リウマチ治療におけるイバルマシチニブ単剤療法の有効性と安全性

関節リウマチ（RA）は、主に小関節に影響を及ぼす慢性進行性の自己免疫疾患であり、世界中での有病率は約0.5％から1.0％です[1]。中国リウマチデータセンター（CRDC）の推定によると、中国での有病率は0.42％で、約500万人の患者がおり、そのうち約70％が女性、55％が55歳以上です[2]。世界の年齢標準化有病率は10万人あたり208.8例で、1990年以降14.1％の有意な増加を示しています。2050年までに世界中で3,170万人のRA患者がいると推定されており、2020年と比較して症例数が80.2％増加すると見込まれています[3]。

RAは、高い障害率、大きな経済的負担、長い疾患期間、および中等度から重度の症例の割合が高いことを特徴とする生涯にわたる疾患です。慢性炎症により、RAは関節以外の内臓にも影響を及ぼし、間質性肺疾患、脆弱性骨折、心血管および脳血管合併症、腫瘍などの合併症を引き起こす可能性があります。中国におけるRA患者の生存期間が徐々に延びるにつれて、より多くの患者が「重大疾患」に分類されることになります。現在、一般的に使用されている治療薬には、従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARDs）、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（bDMARDs）、標的合成疾患修飾性抗リウマチ薬（tsDMARDs）、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、および漢方薬が含まれます。メトトレキサートを代表とするcsDMARDsは、RA患者の第一選択薬です[4]。しかし、患者の半数から3分の2はメトトレキサート単剤療法で満足のいく疾患コントロールが得られません[5]。これらの患者に対する異なる薬剤の最適な順序付けは、臨床的な焦点です。

いくつかの研究では、csDMARDsに不十分な反応を示す患者（csDMARDs-IR）におけるbDMARDsの有効性と安全性が検討されています。研究によると、メトトレキサートに不十分な反応を示す患者では、アップダシチニブへの切り替えまたは追加投与によりACR20反応率が大幅に改善され、単剤療法ではより高い安全性が示されています[6]。フィルゴチニブは、メトトレキサートに不十分な反応を示すRA患者においてプラセボよりも優れた有効性を示し、12週時点でのACR20反応率は200mg群で76.6％、100mg群で69.8％であったのに対し、プラセボ群ではわずか49.9％でした（すべてp<0.001）[7]。

JAKキナーゼファミリーは、細胞内の免疫および炎症シグナル伝達経路において重要な役割を果たします[8]。イバルマシチニブは、JAK1を特異的に阻害することで、さまざまなサイトカイン（インターロイキンなど）のシグナル伝達を遮断し、免疫応答を調節して炎症性メディエーターの産生を減少させる新しい低分子標的薬です[9]。

中等度から重度の活動性RA患者におけるイバルマシチニブ錠の有効性と安全性を評価する多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照第II相試験（SHR0302-201）では、すべての被験者の登録が完了し、コア期間のデータ解析が終了しており、延長期間のデータは解析中です。最初の12週間（コア治療期間）では、194人の被験者が登録され、174人が治療を完了しました。SHR0302-201コア治療期間の解析によると、12週間の投与後、アメリカリウマチ学会のRA疾患活動性評価基準（ACR20）で20％以上の改善を示した被験者の割合は、イバルマシチニブ8mg群（77.8％）が最も高く、次いで4mg群（67.5％）であり、プラセボ群（27.0％）と比較して統計的に有意な差がありました（P<0.01）。50％（ACR50）および70％（ACR70）の改善を示した被験者の割合もイバルマシチニブ8mg群で最も高く、用量反応関係が示されました。12週間の投与後、C反応性タンパク質に基づく28関節疾患活動性スコア（DAS28-CRP）のベースラインからの改善は、イバルマシチニブ8mg群で最も高く、次いで4mg群であり、プラセボ群と比較して有意な差がありました（P<0.05）。これは明確な用量反応関係を示しています。コア治療期間中、治療関連有害事象（TEAE）が少なくとも1件発生した被験者は、プラセボ群で23人（62.2％）、イバルマシチニブ群全体で116人（73.9％）でした。MedDRAシステム臓器分類によると、TEAEの発生率が最も高かったのは感染症および寄生虫症であり、プラセボ群で6例（16.2％）、イバルマシチニブ群全体で48例（30.6％）でした。最も発生率が高かったのはイバルマシチニブ8mg群（22例、48.9％）で、次いで4mg群（9例、22.5％）でした。MedDRA優先語によると、発生率が5％以上の最も一般的な有害事象は上気道感染症であり、プラセボ群で3例（8.1％）、イバルマシチニブ群全体で33例（21.0％）でした。上気道感染症は、イバルマシチニブ8mg群（18例、40.0％）で最も多く、次いで4mg群（6例、15.0％）でした。

中等度から重度の活動性RA患者におけるイバルマシチニブ錠の有効性と安全性を評価する多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照第III相試験（SHR0302-301）では、すべての被験者の登録が完了し、コア期間のデータ解析が終了しており、延長期間のデータは解析中です。最初の24週間（コア治療期間）では、566人の被験者が登録され、496人が治療を完了しました[9]。SHR0302-301コア治療期間の解析によると、24週間の投与後、ACR20を達成した被験者の割合は、イバルマシチニブ8mg群（75.1％）が最も高く、次いで4mg群（70.4％）であり、プラセボ群（40.4％）と比較して統計的に有意な差がありました（P<0.01）。ACR50およびACR70を達成した被験者の割合もイバルマシチニブ8mg群で最も高く、用量反応関係が示されました。24週間の投与後、DAS28-CRPのベースラインからの改善は、イバルマシチニブ8mg群で最も高く、次いで4mg群であり、プラセボ群と比較して有意な差がありました（P<0.05）。これは明確な用量反応関係を示しています。コア治療期間中、有害事象（AE）の発生率（79.3％対81.5％）および薬剤関連AEの発生率（48.9％対56.6％）は、プラセボ群とイバルマシチニブ4mg群で同等でしたが、イバルマシチニブ8mg群ではやや高くなりました（AEは90.5％、薬剤関連AEは64.0％）。コア治療期間中、プラセボ群で最も一般的な（10％以上）AEは上気道感染症（13.8％）および貧血（11.7％）でした。イバルマシチニブ4mg群では、上気道感染症（21.7％）および高脂血症（15.3％）でした。イバルマシチニブ8mg群では、上気道感染症（22.8％）、高脂血症（12.2％）、および高コレステロール血症（10.1％）でした。

現在、csDMARDs-IR RAにおけるイバルマシチニブの使用に関する報告はありません。このプロジェクトは、csDMARDs-IR RAにおけるイバルマシチニブの治療効果と安全性を調査することを目的としています。他のJAK1阻害剤では、このような研究の実現可能性が検討されており、この研究は、csDMARDs-IR患者に対する第二選択治療としてのイバルマシチニブの有効性と安全性に関するエビデンスを提供することができます。単一細胞シーケンシングおよびRNA-seqレベルでのイバルマシチニブの治療効果を探求し、RA患者に新しい治療選択肢を提供します。