Ivarmacitiinimonoterapian tehokkuus ja turvallisuus csDMARDs-IR-reumatooidin niveltulehduksen hoidossa

Reumatoiitti artriitti (RA), krooninen, etenevä ja invalidisoiva autoimmuunisairaus, joka vaikuttaa pääasiassa pieniin nivelten [1], esiintyy maailmanlaajuisesti noin 0,5 %:sta 1,0 %:iin. Kiinan reumakeskuksen (CRDC) arvioiden mukaan esiintyvyys Kiinassa on 0,42 %, ja potilaita on noin 5 miljoonaa, joista noin 70 % on naisia ja 55 % on yli 55-vuotiaita [2]. Maailmanlaajuinen ikävakioitu esiintyvyys on 208,8 tapausta 100 000 asukasta kohden, mikä osoittaa 14,1 %:n merkittävän nousun vuodesta 1990. Arvioidaan, että maailmassa on 31,7 miljoonaa RA-potilaa vuoteen 2050 mennessä, mikä edustaa 80,2 %:n kasvua tapausmäärissä verrattuna vuoteen 2020 [3].

RA on elinikäinen sairaus, jolle on ominaista korkea invaliditeettiaste, merkittävä taloudellinen taakka, pitkä sairauden kesto ja suuri osuus keskivaikeista tai vaikeista tapauksista. Kroonisen tulehduksen vuoksi RA voi vaikuttaa nivelten lisäksi sisäelimiin, johtaen komplikaatioihin, kuten interstitionaaliseen keuhkosairauteen, hauraisiin murtumiin, sydän- ja verisuonikomplikaatioihin sekä kasvaimiin. Kiinan RA-potilaiden elinajan pidentyessä yhä useammat potilaat luokitellaan "suuriksi sairauksiksi". Tällä hetkellä yleisesti käytetyt hoitolääkkeet sisältävät perinteiset synteettiset sairaudenmuokkaavat antireumaattiset lääkkeet (csDMARD), biologiset sairaudenmuokkaavat antireumaattiset lääkkeet (bDMARD), kohdennetut synteettiset sairaudenmuokkaavat antireumaattiset lääkkeet (tsDMARD), ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, glukokortikoidit ja perinteisen kiinalaisen lääketieteen. csDMARD, joita edustaa metotreksaatti, ovat RA-potilaiden ensimmäisen linjan lääkkeitä [4]. Kuitenkin puolella kahdella kolmasosalla potilaista ei saavuteta tyydyttävää sairaudenhallintaa metotreksaatti-monoterapialla [5]. Näiden potilaiden eri lääkkeiden optimaalinen järjestys on kliininen painopiste.

Useat tutkimukset ovat tutkineet bDMARD:ien tehokkuutta ja turvallisuutta potilailla, joilla on riittämätön vaste csDMARD:ille (csDMARD-IR). Tutkimukset osoittavat, että potilailla, joilla on riittämätön vaste metotreksaatille, vaihtaminen upadatsitiniibiin tai sen lisääminen parantaa merkittävästi ACR20-vasteprosentteja, ja monoterapia osoittaa korkeamman turvallisuuden [6]. Filgotiniibi osoitti parempaa tehokkuutta lumelääkkeeseen verrattuna RA-potilailla, joilla oli riittämätön vaste metotreksaatille, ja ACR20-vasteprosentit olivat 76,6 % 200 mg -ryhmässä ja 69,8 % 100 mg -ryhmässä 12 viikon kohdalla, verrattuna vain 49,9 %:iin lumelääkeryhmässä (kaikki p<0,001) [7].

JAK-kinasien perheellä on ratkaiseva rooli solunsisäisissä immuuni- ja tulehdus-signalointireiteissä [8]. Ivarmatsitiini on uusi pienen molekyylin kohdennettu lääke, joka tarkasti estää JAK1:ä, estäen siten eri sytokiinien (kuten interleukiinien) signaloinnin ja säädellen immuunivasteita vähentääkseen tulehdusvälittäjien tuotantoa [9].

Monikeskuksinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu vaiheen II tutkimus (SHR0302-201), joka arvioi ivarmatsitiinitablettien tehokkuutta ja turvallisuutta keskivaikean tai vaikean aktiivisen RA:n potilailla, on saanut kaikki osallistujat rekrytoitua ja ydinjakson tiedot analysoitu, ja laajennusjakson tiedot ovat analyysin alla. Ensimmäisten 12 viikon aikana (ydinhoitojakso) rekrytoitiin 194 osallistujaa, ja 174 suoritti hoidon loppuun. SHR0302-201 ydinhoitojakson analyysi paljasti, että 12 viikon lääkityksen jälkeen osallistujien osuus, jotka saavuttivat 20 %:n parannuksen American College of Rheumatology -kriteereissä RA-sairauden aktiivisuuden arvioinnissa (ACR20), oli korkein ivarmatsitiini 8 mg -ryhmässä (77,8 %), seuraavana 4 mg -ryhmässä (67,5 %), ja tilastollisesti merkittäviä eroja verrattuna lumelääkeryhmään (27,0 %) (P<0,01). Osallistujien osuudet, jotka saavuttivat 50 % (ACR50) ja 70 % (ACR70) parannukset, olivat myös korkeimmat ivarmatsitiini 8 mg -ryhmässä, osoittaen annos-vasterelation. 12 viikon lääkityksen jälkeen parannus 28-nivelten sairauden aktiivisuuspisteessä C-reaktiivisen proteiinin perusteella (DAS28-CRP) lähtötasosta oli korkein ivarmatsitiini 8 mg -ryhmässä, seuraavana 4 mg -ryhmässä, ja merkittäviä eroja verrattuna lumelääkeryhmään (P<0,05), osoittaen selkeän annos-vasterelation. Ydinhoitojakson aikana ainakin yksi hoitoon liittyvä haittatapahtuma (TEAE) esiintyi 23 osallistujalla (62,2 %) lumelääkeryhmässä ja 116 osallistujalla (73,9 %) ivarmatsitiini-ryhmässä kokonaisuudessaan. MedDRA-järjestelmän elinluokituksen mukaan korkein TEAE:iden esiintyvyys oli infektiot ja loistartunnat, joita esiintyi 6 tapauksessa (16,2 %) lumelääkeryhmässä ja 48 tapauksessa (30,6 %) ivarmatsitiini-ryhmässä kokonaisuudessaan. Korkein esiintyvyys oli ivarmatsitiini 8 mg -ryhmässä (22 tapausta, 48,9 %), seuraavana 4 mg -ryhmässä (9 tapausta, 22,5 %). MedDRA-suositeltujen termien mukaan yleisin haittatapahtuma, jonka esiintyvyys oli ≥5 %, oli ylähengitystieinfektio, jota esiintyi 3 tapauksessa (8,1 %) lumelääkeryhmässä ja 33 tapauksessa (21,0 %) ivarmatsitiini-ryhmässä kokonaisuudessaan. Ylähengitystieinfektio oli yleisin ivarmatsitiini 8 mg -ryhmässä (18 tapausta, 40,0 %), seuraavana 4 mg -ryhmässä (6 tapausta, 15,0 %).

Monikeskuksinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu vaiheen III tutkimus (SHR0302-301), joka arvioi ivarmatsitiinitablettien tehokkuutta ja turvallisuutta keskivaikean tai vaikean aktiivisen RA:n potilailla, on saanut kaikki osallistujat rekrytoitua ja ydinjakson tiedot analysoitu, ja laajennusjakson tiedot ovat analyysin alla. Ensimmäisten 24 viikon aikana (ydinhoitojakso) rekrytoitiin 566 osallistujaa, ja 496 suoritti hoidon loppuun [9]. SHR0302-301 ydinhoitojakson analyysi paljasti, että 24 viikon lääkityksen jälkeen osallistujien osuus, jotka saavuttivat ACR20, oli korkein ivarmatsitiini 8 mg -ryhmässä (75,1 %), seuraavana 4 mg -ryhmässä (70,4 %), ja tilastollisesti merkittäviä eroja verrattuna lumelääkeryhmään (40,4 %) (P<0,01). Osallistujien osuudet, jotka saavuttivat ACR50 ja ACR70, olivat myös korkeimmat ivarmatsitiini 8 mg -ryhmässä, osoittaen annos-vasterelation. 24 viikon lääkityksen jälkeen parannus DAS28-CRP:ssä lähtötasosta oli korkein ivarmatsitiini 8 mg -ryhmässä, seuraavana 4 mg -ryhmässä, ja merkittäviä eroja verrattuna lumelääkeryhmään (P<0,05), osoittaen selkeän annos-vasterelation. Ydinhoitojakson aikana haittatapahtumien (AE) esiintyvyys (79,3 % vs 81,5 %) ja lääkkeeseen liittyvien AE:iden esiintyvyys (48,9 % vs 56,6 %) oli verrattavissa lumelääkeryhmän ja ivarmatsitiini 4 mg -ryhmän välillä, kun taas esiintyvyys oli hieman korkeampi ivarmatsitiini 8 mg -ryhmässä (90,5 % AE:ille ja 64,0 % lääkkeeseen liittyville AE:ille). Ydinhoitojakson aikana yleisimmät (≥10 %) AE:t lumelääkeryhmässä olivat ylähengitystieinfektio (13,8 %) ja anemia (11,7 %); ivarmatsitiini 4 mg -ryhmässä ne olivat ylähengitystieinfektio (21,7 %) ja hyperlipidemia (15,3 %); ja ivarmatsitiini 8 mg -ryhmässä ne olivat ylähengitystieinfektio (22,8 %), hyperlipidemia (12,2 %) ja hyperkolesterolemia (10,1 %).

Tällä hetkellä ei ole raportteja ivarmatsitiinin käytöstä csDMARD-IR RA:ssa. Tämä projekti pyrkii tutkimaan ivarmatsitiinin hoitotehokkuutta ja turvallisuutta csDMARD-IR RA:ssa. Muut JAK1-estäjät ovat tutkineet tällaisten tutkimusten toteutettavuutta, ja tämä tutkimus voi tarjota todisteita ivarmatsitiinin tehokkuudesta ja turvallisuudesta toisen linjan hoidona csDMARD-IR-potilaille. Se tutkii ivarmatsitiinin hoitotehokkuutta yksittäissolusekvensoinnin ja RNA-seq -tasolla, tarjoten uusia hoitovaihtoehtoja RA-potilaille.