Eficácia e Segurança da Monoterapia com Ivarmacitinibe no Tratamento da Artrite Reumatoide csDMARDs-IR

A artrite reumatoide (AR), uma doença autoimune crónica, progressiva e incapacitante que afeta principalmente as pequenas articulações [1], tem uma taxa de prevalência mundial de aproximadamente 0,5% a 1,0%. De acordo com estimativas do Centro de Dados de Reumatologia da China (CRDC), a taxa de prevalência na China é de 0,42%, com cerca de 5 milhões de doentes, dos quais aproximadamente 70% são mulheres e 55% têm mais de 55 anos [2]. A taxa de prevalência global padronizada por idade é de 208,8 casos por 100.000 habitantes, mostrando um aumento significativo de 14,1% desde 1990. Estima-se que haverá 31,7 milhões de doentes com AR em todo o mundo até 2050, representando um aumento de 80,2% no número de casos em comparação com 2020 [3].

A AR é uma doença vitalícia caracterizada por altas taxas de incapacidade, encargos económicos significativos, longa duração da doença e uma elevada proporção de casos moderados a graves. Devido à inflamação crónica, a AR pode afetar órgãos internos além das articulações, levando a complicações como doença pulmonar intersticial, fraturas por fragilidade, complicações cardiovasculares e cerebrovasculares e tumores. À medida que o tempo de sobrevivência dos doentes com AR na China aumenta gradualmente, mais doentes serão classificados como tendo "doenças graves". Atualmente, os fármacos de tratamento comumente utilizados incluem fármacos antirreumáticos modificadores da doença sintéticos convencionais (csDMARDs), fármacos antirreumáticos modificadores da doença biológicos (bDMARDs), fármacos antirreumáticos modificadores da doença sintéticos direcionados (tsDMARDs), anti-inflamatórios não esteroides, glicocorticoides e medicina tradicional chinesa. Os csDMARDs, representados pelo metotrexato, são os fármacos de primeira linha para doentes com AR [4]. No entanto, metade a dois terços dos doentes não atingem um controlo satisfatório da doença com monoterapia com metotrexato [5]. A sequência ideal de diferentes fármacos para estes doentes é um foco clínico.

Vários estudos exploraram a eficácia e segurança dos bDMARDs em doentes com resposta inadequada aos csDMARDs (csDMARDs-IR). A investigação indica que, para doentes com resposta inadequada ao metotrexato, a mudança para ou a adição de upadacitinib melhora significativamente as taxas de resposta ACR20, com a monoterapia a mostrar maior segurança [6]. O filgotinib demonstrou eficácia superior ao placebo em doentes com AR com resposta inadequada ao metotrexato, com taxas de resposta ACR20 de 76,6% no grupo de 200 mg e 69,8% no grupo de 100 mg às 12 semanas, em comparação com apenas 49,9% no grupo placebo (todos p<0,001) [7].

A família de quinases JAK desempenha um papel crucial nas vias de sinalização imune e inflamatória intracelular [8]. O ivarmacitinib é um novo fármaco direcionado de pequena molécula que inibe precisamente a JAK1, bloqueando assim a sinalização de várias citocinas (como interleucinas) e regulando as respostas imunes para reduzir a produção de mediadores inflamatórios [9].

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplamente cego, controlado por placebo de Fase II (SHR0302-201) que avalia a eficácia e segurança dos comprimidos de ivarmacitinib em doentes com AR ativa moderada a grave completou o recrutamento de todos os sujeitos e a análise de dados do período central, com dados do período prolongado em análise. Nas primeiras 12 semanas (período de tratamento central), 194 sujeitos foram recrutados e 174 completaram o tratamento. A análise do período de tratamento central do SHR0302-201 revelou que, após 12 semanas de dosagem, a proporção de sujeitos que atingiram uma melhoria de 20% nos critérios centrais do American College of Rheumatology para avaliação da atividade da doença da AR (ACR20) foi mais elevada no grupo de ivarmacitinib 8 mg (77,8%), seguido pelo grupo de 4 mg (67,5%), com diferenças estatisticamente significativas em comparação com o grupo placebo (27,0%) (P<0,01). As proporções de sujeitos que atingiram melhorias de 50% (ACR50) e 70% (ACR70) também foram mais elevadas no grupo de ivarmacitinib 8 mg, mostrando uma relação dose-resposta. Após 12 semanas de dosagem, a melhoria no Score de Atividade da Doença de 28 Articulações baseado na proteína C-reativa (DAS28-CRP) em relação à linha de base foi mais elevada no grupo de ivarmacitinib 8 mg, seguido pelo grupo de 4 mg, com diferenças significativas em comparação com o grupo placebo (P<0,05), indicando uma clara relação dose-resposta. Durante o período de tratamento central, pelo menos um evento adverso emergente do tratamento (TEAE) ocorreu em 23 sujeitos (62,2%) no grupo placebo e 116 sujeitos (73,9%) no grupo de ivarmacitinib no geral. De acordo com a classificação do sistema de órgãos MedDRA, a maior incidência de TEAEs foi infeções e infestações, com 6 casos (16,2%) no grupo placebo e 48 casos (30,6%) no grupo de ivarmacitinib no geral. A incidência mais elevada foi no grupo de ivarmacitinib 8 mg (22 casos, 48,9%), seguido pelo grupo de 4 mg (9 casos, 22,5%). De acordo com os termos preferenciais do MedDRA, o evento adverso mais comum com uma incidência ≥5% foi infeção do trato respiratório superior, com 3 casos (8,1%) no grupo placebo e 33 casos (21,0%) no grupo de ivarmacitinib no geral. A infeção do trato respiratório superior foi mais comum no grupo de ivarmacitinib 8 mg (18 casos, 40,0%), seguido pelo grupo de 4 mg (6 casos, 15,0%).

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplamente cego, controlado por placebo de Fase III (SHR0302-301) que avalia a eficácia e segurança dos comprimidos de ivarmacitinib em doentes com AR ativa moderada a grave completou o recrutamento de todos os sujeitos e a análise de dados do período central, com dados do período prolongado em análise. Nas primeiras 24 semanas (período de tratamento central), 566 sujeitos foram recrutados e 496 completaram o tratamento [9]. A análise do período de tratamento central do SHR0302-301 revelou que, após 24 semanas de dosagem, a proporção de sujeitos que atingiram ACR20 foi mais elevada no grupo de ivarmacitinib 8 mg (75,1%), seguido pelo grupo de 4 mg (70,4%), com diferenças estatisticamente significativas em comparação com o grupo placebo (40,4%) (P<0,01). As proporções de sujeitos que atingiram ACR50 e ACR70 também foram mais elevadas no grupo de ivarmacitinib 8 mg, mostrando uma relação dose-resposta. Após 24 semanas de dosagem, a melhoria no DAS28-CRP em relação à linha de base foi mais elevada no grupo de ivarmacitinib 8 mg, seguido pelo grupo de 4 mg, com diferenças significativas em comparação com o grupo placebo (P<0,05), indicando uma clara relação dose-resposta. Durante o período de tratamento central, a incidência de eventos adversos (EA) (79,3% vs 81,5%) e de EA relacionados com o fármaco (48,9% vs 56,6%) foi comparável entre o grupo placebo e o grupo de ivarmacitinib 4 mg, enquanto a incidência foi ligeiramente mais elevada no grupo de ivarmacitinib 8 mg (90,5% para EA e 64,0% para EA relacionados com o fármaco). Durante o período de tratamento central, os EA mais comuns (≥10%) no grupo placebo foram infeção do trato respiratório superior (13,8%) e anemia (11,7%); no grupo de ivarmacitinib 4 mg, foram infeção do trato respiratório superior (21,7%) e hiperlipidemia (15,3%); e no grupo de ivarmacitinib 8 mg, foram infeção do trato respiratório superior (22,8%), hiperlipidemia (12,2%) e hipercolesterolemia (10,1%).

Atualmente, não há relatos sobre o uso de ivarmacitinib em AR csDMARDs-IR. Este projeto visa investigar a eficácia terapêutica e a segurança do ivarmacitinib em AR csDMARDs-IR. Outros inibidores da JAK1 exploraram a viabilidade de tal investigação, e este estudo pode fornecer evidências sobre a eficácia e segurança do ivarmacitinib como tratamento de segunda linha para doentes csDMARDs-IR. Irá explorar a eficácia terapêutica do ivarmacitinib nos níveis de sequenciação de célula única e RNA-seq, oferecendo novas opções de tratamento para doentes com AR.