csDMARDs-IR 류마티스 관절염 치료에서 Ivarmacitinib 단독 요법의 유효성 및 안전성

류머티스 관절염(RA)은 주로 소관절에 영향을 미치는 만성적, 진행성, 장애 유발 자가면역 질환으로 [1], 전 세계 유병률은 약 0.5%에서 1.0%입니다. 중국 류마티스 데이터 센터(CRDC)의 추정에 따르면 중국의 유병률은 0.42%로 약 500만 명의 환자가 있으며, 이 중 약 70%는 여성, 55%는 55세 이상입니다 [2]. 전 세계 연령 표준화 유병률은 인구 10만 명당 208.8건으로, 1990년 이후 14.1%의 상당한 증가를 보였습니다. 2050년까지 전 세계적으로 3170만 명의 RA 환자가 있을 것으로 추정되며, 이는 2020년 대비 사례 수가 80.2% 증가한 수치입니다 [3].

RA는 높은 장애율, 상당한 경제적 부담, 긴 질병 기간, 중증에서 중등도 사례의 높은 비율을 특징으로 하는 평생 질환입니다. 만성 염증으로 인해 RA는 관절 외에도 내부 장기에 영향을 미쳐 간질성 폐질환, 취성 골절, 심혈관 및 뇌혈관 합병증, 종양과 같은 합병증을 유발할 수 있습니다. 중국 RA 환자의 생존 시간이 점차 증가함에 따라 더 많은 환자가 "주요 질환"으로 분류될 것입니다. 현재 일반적으로 사용되는 치료 약물에는 전통적 합성 질환 수정 항류마티스 약물(csDMARDs), 생물학적 질환 수정 항류마티스 약물(bDMARDs), 표적 합성 질환 수정 항류마티스 약물(tsDMARDs), 비스테로이드 항염증제, 글루코코르티코이드 및 한약이 포함됩니다. 메토트렉세이트를 대표로 하는 csDMARDs는 RA 환자의 1차 치료 약물입니다 [4]. 그러나 절반에서 3분의 2의 환자는 메토트렉세이트 단독 요법으로 만족스러운 질병 통제를 달성하지 못합니다 [5]. 이러한 환자들을 위한 다양한 약물의 최적 순서는 임상적 초점입니다.

여러 연구에서 csDMARDs에 불충분한 반응을 보이는 환자(csDMARDs-IR)에서 bDMARDs의 효능과 안전성을 탐구했습니다. 연구에 따르면 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 보이는 환자의 경우, 업아다시티닙으로 전환하거나 추가하면 ACR20 반응률이 크게 향상되며, 단독 요법이 더 높은 안전성을 보였습니다 [6]. 필고티닙은 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 보이는 RA 환자에서 위약 대비 우수한 효능을 보였으며, 12주 시점에서 200mg 군의 ACR20 반응률은 76.6%, 100mg 군은 69.8%로, 위약 군의 49.9%에 비해 높았습니다(모두 p<0.001) [7].

JAK 키나제 패밀리는 세포 내 면역 및 염증 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 합니다 [8]. 이바마시티닙은 JAK1을 정밀하게 억제하여 다양한 사이토카인(예: 인터루킨)의 신호를 차단하고 면역 반응을 조절하여 염증 매개체 생성을 감소시키는 새로운 소분자 표적 약물입니다 [9].

중등도에서 중증 활성 RA 환자를 대상으로 이바마시티닙 정제의 효능과 안전성을 평가하는 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 2상 연구(SHR0302-201)는 모든 피험자 등록을 완료하고 핵심 기간 데이터 분석을 마쳤으며, 연장 기간 데이터는 분석 중입니다. 첫 12주(핵심 치료 기간) 동안 194명의 피험자가 등록되었고, 174명이 치료를 완료했습니다. SHR0302-201 핵심 치료 기간 분석 결과, 12주 투여 후 미국 류마티스학회 RA 질병 활동 평가 핵심 기준 20% 개선(ACR20)을 달성한 피험자의 비율은 이바마시티닙 8mg 군에서 가장 높았고(77.8%), 다음으로 4mg 군(67.5%)이었으며, 위약 군(27.0%)과 통계적으로 유의한 차이를 보였습니다(P<0.01). 50%(ACR50) 및 70%(ACR70) 개선을 달성한 피험자의 비율도 이바마시티닙 8mg 군에서 가장 높았으며, 용량-반응 관계를 보였습니다. 12주 투여 후, C-반응성 단백질 기반 28관절 질병 활동 점수(DAS28-CRP)의 기저선 대비 개선은 이바마시티닙 8mg 군에서 가장 높았고, 다음으로 4mg 군이었으며, 위약 군과 유의한 차이를 보였습니다(P<0.05). 이는 명확한 용량-반응 관계를 나타냅니다. 핵심 치료 기간 동안, 위약 군에서는 23명의 피험자(62.2%), 이바마시티닙 군 전체에서는 116명의 피험자(73.9%)에서 최소 한 건의 치료 중 발생한 이상반응(TEAE)이 발생했습니다. MedDRA 시스템 기관 분류에 따르면, TEAE 발생률이 가장 높은 것은 감염 및 침습이었으며, 위약 군에서는 6건(16.2%), 이바마시티닙 군 전체에서는 48건(30.6%)이었습니다. 가장 높은 발생률은 이바마시티닙 8mg 군(22건, 48.9%)에서 보였고, 다음으로 4mg 군(9건, 22.5%)이었습니다. MedDRA 선호 용어에 따르면, 발생률 ≥5%인 가장 흔한 이상반응은 상기도 감염이었으며, 위약 군에서는 3건(8.1%), 이바마시티닙 군 전체에서는 33건(21.0%)이었습니다. 상기도 감염은 이바마시티닙 8mg 군(18건, 40.0%)에서 가장 흔했고, 다음으로 4mg 군(6건, 15.0%)이었습니다.

중등도에서 중증 활성 RA 환자를 대상으로 이바마시티닙 정제의 효능과 안전성을 평가하는 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 3상 연구(SHR0302-301)는 모든 피험자 등록을 완료하고 핵심 기간 데이터 분석을 마쳤으며, 연장 기간 데이터는 분석 중입니다. 첫 24주(핵심 치료 기간) 동안 566명의 피험자가 등록되었고, 496명이 치료를 완료했습니다 [9]. SHR0302-301 핵심 치료 기간 분석 결과, 24주 투여 후 ACR20을 달성한 피험자의 비율은 이바마시티닙 8mg 군에서 가장 높았고(75.1%), 다음으로 4mg 군(70.4%)이었으며, 위약 군(40.4%)과 통계적으로 유의한 차이를 보였습니다(P<0.01). ACR50 및 ACR70을 달성한 피험자의 비율도 이바마시티닙 8mg 군에서 가장 높았으며, 용량-반응 관계를 보였습니다. 24주 투여 후, DAS28-CRP의 기저선 대비 개선은 이바마시티닙 8mg 군에서 가장 높았고, 다음으로 4mg 군이었으며, 위약 군과 유의한 차이를 보였습니다(P<0.05). 이는 명확한 용량-반응 관계를 나타냅니다. 핵심 치료 기간 동안, 이상반응(AE) 발생률(79.3% 대 81.5%) 및 약물 관련 AE 발생률(48.9% 대 56.6%)은 위약 군과 이바마시티닙 4mg 군에서 비슷했으며, 이바마시티닙 8mg 군에서는 약간 더 높았습니다(AE 90.5%, 약물 관련 AE 64.0%). 핵심 치료 기간 동안, 위약 군에서 가장 흔한(≥10%) AE는 상기도 감염(13.8%)과 빈혈(11.7%)이었습니다; 이바마시티닙 4mg 군에서는 상기도 감염(21.7%)과 고지혈증(15.3%)이었습니다; 이바마시티닙 8mg 군에서는 상기도 감염(22.8%), 고지혈증(12.2%), 고콜레스테롤혈증(10.1%)이었습니다.

현재, csDMARDs-IR RA에서 이바마시티닙 사용에 대한 보고는 없습니다. 이 프로젝트는 csDMARDs-IR RA에서 이바마시티닙의 치료 효능과 안전성을 조사하는 것을 목표로 합니다. 다른 JAK1 억제제들이 이러한 연구의 타당성을 탐구했으며, 이 연구는 csDMARDs-IR 환자를 위한 2차 치료로서 이바마시티닙의 효능과 안전성에 대한 증거를 제공할 수 있습니다. 이는 단일 세포 시퀀싱 및 RNA-seq 수준에서 이바마시티닙의 치료 효능을 탐구하여 RA 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공할 것입니다.