Eficacia y Seguridad de la Monoterapia con Ivarmacitinib en el Tratamiento de la Artritis Reumatoide csDMARDs-IR

La artritis reumatoide (AR), una enfermedad autoinmune crónica, progresiva y discapacitante que afecta principalmente a las articulaciones pequeñas [1], tiene una tasa de prevalencia mundial de aproximadamente 0,5% a 1,0%. Según estimaciones del Centro de Datos de Reumatismo de China (CRDC), la tasa de prevalencia en China es del 0,42%, con alrededor de 5 millones de pacientes, de los cuales aproximadamente el 70% son mujeres y el 55% tienen más de 55 años [2]. La tasa de prevalencia mundial estandarizada por edad es de 208,8 casos por cada 100.000 habitantes, mostrando un aumento significativo del 14,1% desde 1990. Se estima que habrá 31,7 millones de pacientes con AR en todo el mundo para 2050, lo que representa un aumento del 80,2% en el número de casos en comparación con 2020 [3].

La AR es una enfermedad de por vida caracterizada por altas tasas de discapacidad, cargas económicas significativas, larga duración de la enfermedad y una alta proporción de casos moderados a graves. Debido a la inflamación crónica, la AR puede afectar a órganos internos además de las articulaciones, lo que lleva a complicaciones como enfermedad pulmonar intersticial, fracturas por fragilidad, complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares, y tumores. A medida que el tiempo de supervivencia de los pacientes con AR en China aumenta gradualmente, más pacientes se clasificarán como que padecen "enfermedades graves". Actualmente, los fármacos de tratamiento comúnmente utilizados incluyen fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales (csDMARDs), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (bDMARDs), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos dirigidos (tsDMARDs), antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides y medicina tradicional china. Los csDMARDs, representados por el metotrexato, son los fármacos de primera línea para los pacientes con AR [4]. Sin embargo, entre la mitad y dos tercios de los pacientes no logran un control satisfactorio de la enfermedad con monoterapia de metotrexato [5]. La secuenciación óptima de diferentes fármacos para estos pacientes es un enfoque clínico.

Varios estudios han explorado la eficacia y seguridad de los bDMARDs en pacientes con respuesta inadecuada a csDMARDs (csDMARDs-IR). La investigación indica que para pacientes con respuesta inadecuada al metotrexato, cambiar a o añadir upadacitinib mejora significativamente las tasas de respuesta ACR20, mostrando la monoterapia una mayor seguridad [6]. El filgotinib demostró una eficacia superior al placebo en pacientes con AR con respuesta inadecuada al metotrexato, con tasas de respuesta ACR20 del 76,6% en el grupo de 200 mg y del 69,8% en el grupo de 100 mg a las 12 semanas, en comparación con solo el 49,9% en el grupo placebo (todos p<0,001) [7].

La familia de quinasas JAK desempeña un papel crucial en las vías de señalización inmunitaria e inflamatoria intracelular [8]. El ivarmacitinib es un nuevo fármaco dirigido de molécula pequeña que inhibe con precisión JAK1, bloqueando así la señalización de varias citocinas (como interleucinas) y regulando las respuestas inmunitarias para reducir la producción de mediadores inflamatorios [9].

Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase II (SHR0302-201) que evalúa la eficacia y seguridad de los comprimidos de ivarmacitinib en pacientes con AR activa moderada a grave ha completado la inscripción de todos los sujetos y el análisis de datos del período central, con datos del período extendido en análisis. En las primeras 12 semanas (período de tratamiento central), se inscribieron 194 sujetos y 174 completaron el tratamiento. El análisis del período de tratamiento central de SHR0302-201 reveló que después de 12 semanas de dosificación, la proporción de sujetos que lograron una mejora del 20% en los criterios centrales del American College of Rheumatology para la evaluación de la actividad de la enfermedad de AR (ACR20) fue mayor en el grupo de ivarmacitinib 8 mg (77,8%), seguido del grupo de 4 mg (67,5%), con diferencias estadísticas significativas en comparación con el grupo placebo (27,0%) (P<0,01). Las proporciones de sujetos que lograron mejoras del 50% (ACR50) y del 70% (ACR70) también fueron mayores en el grupo de ivarmacitinib 8 mg, mostrando una relación dosis-respuesta. Después de 12 semanas de dosificación, la mejora en la puntuación de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones basada en proteína C reactiva (DAS28-PCR) desde el inicio fue mayor en el grupo de ivarmacitinib 8 mg, seguido del grupo de 4 mg, con diferencias significativas en comparación con el grupo placebo (P<0,05), indicando una clara relación dosis-respuesta. Durante el período de tratamiento central, al menos un evento adverso emergente del tratamiento (TEAE) ocurrió en 23 sujetos (62,2%) en el grupo placebo y 116 sujetos (73,9%) en el grupo de ivarmacitinib en general. Según la clasificación por sistema de órganos MedDRA, la mayor incidencia de TEAEs fue de infecciones e infestaciones, con 6 casos (16,2%) en el grupo placebo y 48 casos (30,6%) en el grupo de ivarmacitinib en general. La mayor incidencia fue en el grupo de ivarmacitinib 8 mg (22 casos, 48,9%), seguido del grupo de 4 mg (9 casos, 22,5%). Según los términos preferidos de MedDRA, el evento adverso más común con una incidencia ≥5% fue la infección del tracto respiratorio superior, con 3 casos (8,1%) en el grupo placebo y 33 casos (21,0%) en el grupo de ivarmacitinib en general. La infección del tracto respiratorio superior fue más común en el grupo de ivarmacitinib 8 mg (18 casos, 40,0%), seguido del grupo de 4 mg (6 casos, 15,0%).

Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III (SHR0302-301) que evalúa la eficacia y seguridad de los comprimidos de ivarmacitinib en pacientes con AR activa moderada a grave ha completado la inscripción de todos los sujetos y el análisis de datos del período central, con datos del período extendido en análisis. En las primeras 24 semanas (período de tratamiento central), se inscribieron 566 sujetos y 496 completaron el tratamiento [9]. El análisis del período de tratamiento central de SHR0302-301 reveló que después de 24 semanas de dosificación, la proporción de sujetos que lograron ACR20 fue mayor en el grupo de ivarmacitinib 8 mg (75,1%), seguido del grupo de 4 mg (70,4%), con diferencias estadísticas significativas en comparación con el grupo placebo (40,4%) (P<0,01). Las proporciones de sujetos que lograron ACR50 y ACR70 también fueron mayores en el grupo de ivarmacitinib 8 mg, mostrando una relación dosis-respuesta. Después de 24 semanas de dosificación, la mejora en DAS28-PCR desde el inicio fue mayor en el grupo de ivarmacitinib 8 mg, seguido del grupo de 4 mg, con diferencias significativas en comparación con el grupo placebo (P<0,05), indicando una clara relación dosis-respuesta. Durante el período de tratamiento central, la incidencia de eventos adversos (EA) (79,3% frente a 81,5%) y EA relacionados con el fármaco (48,9% frente a 56,6%) fue comparable entre el grupo placebo y el grupo de ivarmacitinib 4 mg, mientras que la incidencia fue ligeramente mayor en el grupo de ivarmacitinib 8 mg (90,5% para EA y 64,0% para EA relacionados con el fármaco). Durante el período de tratamiento central, los EA más comunes (≥10%) en el grupo placebo fueron infección del tracto respiratorio superior (13,8%) y anemia (11,7%); en el grupo de ivarmacitinib 4 mg, fueron infección del tracto respiratorio superior (21,7%) e hiperlipidemia (15,3%); y en el grupo de ivarmacitinib 8 mg, fueron infección del tracto respiratorio superior (22,8%), hiperlipidemia (12,2%) e hipercolesterolemia (10,1%).

Actualmente, no hay informes sobre el uso de ivarmacitinib en AR con csDMARDs-IR. Este proyecto tiene como objetivo investigar la eficacia terapéutica y la seguridad de ivarmacitinib en AR con csDMARDs-IR. Otros inhibidores de JAK1 han explorado la viabilidad de dicha investigación, y este estudio puede proporcionar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ivarmacitinib como tratamiento de segunda línea para pacientes con csDMARDs-IR. Explorará la eficacia terapéutica de ivarmacitinib a nivel de secuenciación de células individuales y RNA-seq, ofreciendo nuevas opciones de tratamiento para pacientes con AR.