Effectiviteit en Veiligheid van Ivarmacitinib Monotherapie bij de Behandeling van csDMARDs-IR Reumatoïde Artritis

Reumatoïde artritis (RA), een chronische, progressieve en invaliderende auto-immuunziekte die voornamelijk de kleine gewrichten aantast [1], heeft wereldwijd een prevalentie van ongeveer 0,5% tot 1,0%. Volgens schattingen van het Chinese Reuma Data Centrum (CRDC) bedraagt de prevalentie in China 0,42%, met ongeveer 5 miljoen patiënten, van wie ongeveer 70% vrouw is en 55% ouder dan 55 jaar [2]. De wereldwijde leeftijdsgestandaardiseerde prevalentie is 208,8 gevallen per 100.000 inwoners, wat een significante stijging van 14,1% sinds 1990 laat zien. Naar schatting zullen er in 2050 wereldwijd 31,7 miljoen RA-patiënten zijn, wat een toename van 80,2% in het aantal gevallen betekent ten opzichte van 2020 [3].

RA is een levenslange ziekte die wordt gekenmerkt door hoge invaliditeitspercentages, aanzienlijke economische lasten, lange ziekteduur en een hoog aandeel matige tot ernstige gevallen. Door chronische ontsteking kan RA naast gewrichten ook inwendige organen aantasten, wat leidt tot complicaties zoals interstitiële longziekte, fragiliteitsfracturen, cardiovasculaire en cerebrovasculaire complicaties en tumoren. Naarmate de overlevingstijd van RA-patiënten in China geleidelijk toeneemt, zullen meer patiënten worden geclassificeerd als "ernstige ziekten". Momenteel omvatten veelgebruikte behandelingsmedicijnen conventionele synthetische disease-modifying antirheumatic drugs (csDMARDs), biologische disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs), gerichte synthetische disease-modifying antirheumatic drugs (tsDMARDs), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, glucocorticosteroïden en traditionele Chinese geneeskunde. csDMARDs, vertegenwoordigd door methotrexaat, zijn de eerstelijnsgeneesmiddelen voor RA-patiënten [4]. Echter, de helft tot twee derde van de patiënten bereikt geen bevredigende ziektecontrole met methotrexaat-monotherapie [5]. De optimale volgorde van verschillende geneesmiddelen voor deze patiënten is een klinische focus.

Verschillende studies hebben de werkzaamheid en veiligheid van bDMARDs onderzocht bij patiënten met onvoldoende respons op csDMARDs (csDMARDs-IR). Onderzoek toont aan dat voor patiënten met onvoldoende respons op methotrexaat, overschakelen op of toevoegen van upadacitinib de ACR20-responspercentages aanzienlijk verbetert, waarbij monotherapie een hogere veiligheid laat zien [6]. Filgotinib toonde superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo bij RA-patiënten met onvoldoende respons op methotrexaat, met ACR20-responspercentages van 76,6% in de 200 mg-groep en 69,8% in de 100 mg-groep na 12 weken, vergeleken met slechts 49,9% in de placebogroep (alle p<0,001) [7].

De JAK-kinasefamilie speelt een cruciale rol in intracellulaire immuun- en ontstekingssignaalroutes [8]. Ivarmacitinib is een nieuw gericht klein molecuul-geneesmiddel dat nauwkeurig JAK1 remt, waardoor de signalering van verschillende cytokinen (zoals interleukines) wordt geblokkeerd en immuunresponsen worden gereguleerd om de productie van ontstekingsmediatoren te verminderen [9].

Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase II-onderzoek (SHR0302-201) dat de werkzaamheid en veiligheid van ivarmacitinib-tabletten evalueert bij patiënten met matige tot ernstige actieve RA, heeft de inclusie van alle proefpersonen voltooid en de kernperiode-gegevensanalyse afgerond, met verlengde periode-gegevens in analyse. In de eerste 12 weken (kernbehandelingsperiode) werden 194 proefpersonen geïncludeerd, en 174 voltooiden de behandeling. SHR0302-201 kernperiode-analyse toonde aan dat na 12 weken dosering het aandeel proefpersonen dat een 20% verbetering bereikte in de American College of Rheumatology kerncriteria voor RA-ziekteactiviteitsbeoordeling (ACR20) het hoogst was in de ivarmacitinib 8 mg-groep (77,8%), gevolgd door de 4 mg-groep (67,5%), met significante statistische verschillen ten opzichte van de placebogroep (27,0%) (P<0,01). De aandelen proefpersonen die 50% (ACR50) en 70% (ACR70) verbetering bereikten, waren ook het hoogst in de ivarmacitinib 8 mg-groep, wat een dosis-responsrelatie toonde. Na 12 weken dosering was de verbetering in de 28-gewricht Disease Activity Score gebaseerd op C-reactief proteïne (DAS28-CRP) vanaf baseline het hoogst in de ivarmacitinib 8 mg-groep, gevolgd door de 4 mg-groep, met significante verschillen ten opzichte van de placebogroep (P<0,05), wat een duidelijke dosis-responsrelatie aangeeft. Tijdens de kernbehandelingsperiode trad ten minste één behandeling-gerelateerde bijwerking (TEAE) op bij 23 proefpersonen (62,2%) in de placebogroep en 116 proefpersonen (73,9%) in de ivarmacitinib-groep overall. Volgens de MedDRA-systeemorgaanclassificatie was de hoogste incidentie van TEAEs infecties en infestaties, met 6 gevallen (16,2%) in de placebogroep en 48 gevallen (30,6%) in de ivarmacitinib-groep overall. De hoogste incidentie was in de ivarmacitinib 8 mg-groep (22 gevallen, 48,9%), gevolgd door de 4 mg-groep (9 gevallen, 22,5%). Volgens de MedDRA-voorkeurstermen was de meest voorkomende bijwerking met een incidentie ≥5% bovenste luchtweginfectie, met 3 gevallen (8,1%) in de placebogroep en 33 gevallen (21,0%) in de ivarmacitinib-groep overall. Bovenste luchtweginfectie kwam het meest voor in de ivarmacitinib 8 mg-groep (18 gevallen, 40,0%), gevolgd door de 4 mg-groep (6 gevallen, 15,0%).

Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase III-onderzoek (SHR0302-301) dat de werkzaamheid en veiligheid van ivarmacitinib-tabletten evalueert bij patiënten met matige tot ernstige actieve RA, heeft de inclusie van alle proefpersonen voltooid en de kernperiode-gegevensanalyse afgerond, met verlengde periode-gegevens in analyse. In de eerste 24 weken (kernbehandelingsperiode) werden 566 proefpersonen geïncludeerd, en 496 voltooiden de behandeling [9]. SHR0302-301 kernperiode-analyse toonde aan dat na 24 weken dosering het aandeel proefpersonen dat ACR20 bereikte het hoogst was in de ivarmacitinib 8 mg-groep (75,1%), gevolgd door de 4 mg-groep (70,4%), met significante statistische verschillen ten opzichte van de placebogroep (40,4%) (P<0,01). De aandelen proefpersonen die ACR50 en ACR70 bereikten, waren ook het hoogst in de ivarmacitinib 8 mg-groep, wat een dosis-responsrelatie toonde. Na 24 weken dosering was de verbetering in DAS28-CRP vanaf baseline het hoogst in de ivarmacitinib 8 mg-groep, gevolgd door de 4 mg-groep, met significante verschillen ten opzichte van de placebogroep (P<0,05), wat een duidelijke dosis-responsrelatie aangeeft. Tijdens de kernbehandelingsperiode was de incidentie van bijwerkingen (AEs) (79,3% vs 81,5%) en geneesmiddel-gerelateerde AEs (48,9% vs 56,6%) vergelijkbaar tussen de placebogroep en de ivarmacitinib 4 mg-groep, terwijl de incidentie iets hoger was in de ivarmacitinib 8 mg-groep (90,5% voor AEs en 64,0% voor geneesmiddel-gerelateerde AEs). Tijdens de kernbehandelingsperiode waren de meest voorkomende (≥10%) AEs in de placebogroep bovenste luchtweginfectie (13,8%) en anemie (11,7%); in de ivarmacitinib 4 mg-groep waren dit bovenste luchtweginfectie (21,7%) en hyperlipidemie (15,3%); en in de ivarmacitinib 8 mg-groep waren dit bovenste luchtweginfectie (22,8%), hyperlipidemie (12,2%) en hypercholesterolemie (10,1%).

Momenteel zijn er geen rapporten over het gebruik van ivarmacitinib bij csDMARDs-IR RA. Dit project heeft tot doel de therapeutische werkzaamheid en veiligheid van ivarmacitinib bij csDMARDs-IR RA te onderzoeken. Andere JAK1-remmers hebben de haalbaarheid van dergelijk onderzoek verkend, en deze studie kan bewijs leveren over de werkzaamheid en veiligheid van ivarmacitinib als tweedelijnsbehandeling voor csDMARDs-IR-patiënten. Het zal de therapeutische werkzaamheid van ivarmacitinib onderzoeken op het niveau van single-cell sequencing en RNA-seq, wat nieuwe behandelingsopties biedt voor RA-patiënten.