Wirksamkeit und Sicherheit der Ivarmacitinib-Monotherapie in der Behandlung von csDMARDs-IR rheumatoider Arthritis

Rheumatoid Arthritis (RA), eine chronische, fortschreitende und behindernde Autoimmunerkrankung, die hauptsächlich kleine Gelenke betrifft [1], weist weltweit eine Prävalenzrate von etwa 0,5 % bis 1,0 % auf. Schätzungen des Chinese Rheumatism Data Center (CRDC) zufolge liegt die Prävalenzrate in China bei 0,42 % mit rund 5 Millionen Patienten, von denen etwa 70 % weiblich und 55 % über 55 Jahre alt sind [2]. Die global altersstandardisierte Prävalenzrate beträgt 208,8 Fälle pro 100.000 Einwohner und zeigt seit 1990 einen signifikanten Anstieg von 14,1 %. Es wird geschätzt, dass es bis 2050 weltweit 31,7 Millionen RA-Patienten geben wird, was einer Zunahme der Fallzahlen um 80,2 % im Vergleich zu 2020 entspricht [3].

RA ist eine lebenslange Erkrankung, die durch hohe Behinderungsraten, erhebliche wirtschaftliche Belastungen, lange Krankheitsdauer und einen hohen Anteil mittelschwerer bis schwerer Fälle gekennzeichnet ist. Aufgrund chronischer Entzündungen kann RA neben Gelenken auch innere Organe betreffen und zu Komplikationen wie interstitieller Lungenerkrankung, Fragilitätsfrakturen, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Komplikationen sowie Tumoren führen. Da die Überlebenszeit von RA-Patienten in China allmählich zunimmt, werden mehr Patienten als „schwerkrank“ eingestuft. Derzeit umfassen häufig verwendete Behandlungsmedikamente konventionelle synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (csDMARDs), biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (bDMARDs), gezielte synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (tsDMARDs), nichtsteroidale Antirheumatika, Glukokortikoide und traditionelle chinesische Medizin. csDMARDs, vertreten durch Methotrexat, sind Erstlinienmedikamente für RA-Patienten [4]. Allerdings erreichen ein Drittel bis zwei Drittel der Patienten mit Methotrexat-Monotherapie keine zufriedenstellende Krankheitskontrolle [5]. Die optimale Abfolge verschiedener Medikamente für diese Patienten ist ein klinischer Schwerpunkt.

Mehrere Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von bDMARDs bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs (csDMARDs-IR) untersucht. Forschungsergebnisse zeigen, dass für Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat der Wechsel zu oder die Ergänzung mit Upadacitinib die ACR20-Ansprechraten signifikant verbessert, wobei die Monotherapie eine höhere Sicherheit aufweist [6]. Filgotinib zeigte bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo, mit ACR20-Ansprechraten von 76,6 % in der 200-mg-Gruppe und 69,8 % in der 100-mg-Gruppe nach 12 Wochen, verglichen mit nur 49,9 % in der Placebogruppe (alle p<0,001) [7].

Die JAK-Kinase-Familie spielt eine entscheidende Rolle in intrazellulären Immun- und Entzündungssignalwegen [8]. Ivarmacitinib ist ein neuartiges, zielgerichtetes kleines Molekül, das präzise JAK1 hemmt und dadurch die Signalübertragung verschiedener Zytokine (wie Interleukine) blockiert und Immunantworten reguliert, um die Produktion von Entzündungsmediatoren zu reduzieren [9].

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie (SHR0302-201), die die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivarmacitinib-Tabletten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA bewertet, hat die Rekrutierung aller Probanden und die Analyse der Kerndaten abgeschlossen, wobei die Daten der Verlängerungsphase noch analysiert werden. In den ersten 12 Wochen (Kernbehandlungszeitraum) wurden 194 Probanden eingeschlossen, und 174 schlossen die Behandlung ab. Die Analyse des Kernbehandlungszeitraums von SHR0302-201 ergab, dass nach 12-wöchiger Dosierung der Anteil der Probanden, die eine 20%ige Verbesserung gemäß den Kernkriterien des American College of Rheumatology zur Bewertung der RA-Krankheitsaktivität (ACR20) erreichten, in der Ivarmacitinib-8-mg-Gruppe (77,8 %) am höchsten war, gefolgt von der 4-mg-Gruppe (67,5 %), mit signifikanten statistischen Unterschieden zur Placebogruppe (27,0 %) (P<0,01). Die Anteile der Probanden, die eine 50%ige (ACR50) und 70%ige (ACR70) Verbesserung erreichten, waren ebenfalls in der Ivarmacitinib-8-mg-Gruppe am höchsten und zeigten eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Nach 12-wöchiger Dosierung war die Verbesserung des Disease Activity Score für 28 Gelenke basierend auf C-reaktivem Protein (DAS28-CRP) gegenüber dem Ausgangswert in der Ivarmacitinib-8-mg-Gruppe am höchsten, gefolgt von der 4-mg-Gruppe, mit signifikanten Unterschieden zur Placebogruppe (P<0,05), was auf eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung hinweist. Während des Kernbehandlungszeitraums trat mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) bei 23 Probanden (62,2 %) in der Placebogruppe und 116 Probanden (73,9 %) in der Ivarmacitinib-Gruppe insgesamt auf. Gemäß der MedDRA-Systemorganklassifikation war die höchste Inzidenz von TEAEs Infektionen und Infestationen, mit 6 Fällen (16,2 %) in der Placebogruppe und 48 Fällen (30,6 %) in der Ivarmacitinib-Gruppe insgesamt. Die höchste Inzidenz lag in der Ivarmacitinib-8-mg-Gruppe (22 Fälle, 48,9 %), gefolgt von der 4-mg-Gruppe (9 Fälle, 22,5 %). Gemäß den MedDRA-Präferenzbegriffen war das häufigste unerwünschte Ereignis mit einer Inzidenz ≥5 % eine Infektion der oberen Atemwege, mit 3 Fällen (8,1 %) in der Placebogruppe und 33 Fällen (21,0 %) in der Ivarmacitinib-Gruppe insgesamt. Infektionen der oberen Atemwege waren am häufigsten in der Ivarmacitinib-8-mg-Gruppe (18 Fälle, 40,0 %), gefolgt von der 4-mg-Gruppe (6 Fälle, 15,0 %).

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (SHR0302-301), die die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivarmacitinib-Tabletten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA bewertet, hat die Rekrutierung aller Probanden und die Analyse der Kerndaten abgeschlossen, wobei die Daten der Verlängerungsphase noch analysiert werden. In den ersten 24 Wochen (Kernbehandlungszeitraum) wurden 566 Probanden eingeschlossen, und 496 schlossen die Behandlung ab [9]. Die Analyse des Kernbehandlungszeitraums von SHR0302-301 ergab, dass nach 24-wöchiger Dosierung der Anteil der Probanden, die ACR20 erreichten, in der Ivarmacitinib-8-mg-Gruppe (75,1 %) am höchsten war, gefolgt von der 4-mg-Gruppe (70,4 %), mit signifikanten statistischen Unterschieden zur Placebogruppe (40,4 %) (P<0,01). Die Anteile der Probanden, die ACR50 und ACR70 erreichten, waren ebenfalls in der Ivarmacitinib-8-mg-Gruppe am höchsten und zeigten eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Nach 24-wöchiger Dosierung war die Verbesserung von DAS28-CRP gegenüber dem Ausgangswert in der Ivarmacitinib-8-mg-Gruppe am höchsten, gefolgt von der 4-mg-Gruppe, mit signifikanten Unterschieden zur Placebogruppe (P<0,05), was auf eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung hinweist. Während des Kernbehandlungszeitraums war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (AEs) (79,3 % vs. 81,5 %) und arzneimittelbedingten AEs (48,9 % vs. 56,6 %) zwischen der Placebogruppe und der Ivarmacitinib-4-mg-Gruppe vergleichbar, während die Inzidenz in der Ivarmacitinib-8-mg-Gruppe leicht höher lag (90,5 % für AEs und 64,0 % für arzneimittelbedingte AEs). Während des Kernbehandlungszeitraums waren die häufigsten (≥10 %) AEs in der Placebogruppe Infektionen der oberen Atemwege (13,8 %) und Anämie (11,7 %); in der Ivarmacitinib-4-mg-Gruppe Infektionen der oberen Atemwege (21,7 %) und Hyperlipidämie (15,3 %); und in der Ivarmacitinib-8-mg-Gruppe Infektionen der oberen Atemwege (22,8 %), Hyperlipidämie (12,2 %) und Hypercholesterinämie (10,1 %).

Derzeit gibt es keine Berichte über die Anwendung von Ivarmacitinib bei csDMARDs-IR-RA. Dieses Projekt zielt darauf ab, die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Ivarmacitinib bei csDMARDs-IR-RA zu untersuchen. Andere JAK1-Inhibitoren haben die Machbarkeit solcher Forschung untersucht, und diese Studie kann Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ivarmacitinib als Zweitlinientherapie für csDMARDs-IR-Patienten liefern. Sie wird die therapeutische Wirksamkeit von Ivarmacitinib auf Einzelzellsequenzierungs- und RNA-Seq-Ebene untersuchen und neue Behandlungsoptionen für RA-Patienten bieten.