Effekt og sikkerhet av Ivarmacitinib monoterapi i behandlingen av csDMARDs-IR revmatoid artritt

Reumatoid artritt (RA), en kronisk, progressiv og invalidiserende autoimmun sykdom som primært rammer små ledd [1], har en global forekomst på omtrent 0,5 % til 1,0 %. Ifølge anslag fra det kinesiske senteret for revmatisme (CRDC) er forekomsten i Kina 0,42 %, med rundt 5 millioner pasienter, hvorav omtrent 70 % er kvinner og 55 % er over 55 år gamle [2]. Den globale aldersstandardiserte forekomsten er 208,8 tilfeller per 100 000 innbyggere, noe som viser en betydelig økning på 14,1 % siden 1990. Det anslås at det vil være 31,7 millioner RA-pasienter globalt innen 2050, noe som representerer en økning på 80,2 % i antall tilfeller sammenlignet med 2020 [3].

RA er en livslang sykdom preget av høye invaliditetsrater, betydelige økonomiske byrder, lang sykdomsvarighet og en høy andel moderate til alvorlige tilfeller. På grunn av kronisk betennelse kan RA påvirke indre organer i tillegg til ledd, noe som fører til komplikasjoner som interstitiell lungesykdom, skjørhetsbrudd, kardiovaskulære og cerebrovaskulære komplikasjoner og svulster. Ettersom overlevelsetiden for RA-pasienter i Kina gradvis øker, vil flere pasienter bli klassifisert som «store sykdommer». For tiden inkluderer vanlig brukte behandlingsmidler konvensjonelle syntetiske sykdomsmodifiserende antireumatika (csDMARDs), biologiske sykdomsmodifiserende antireumatika (bDMARDs), målrettede syntetiske sykdomsmodifiserende antireumatika (tsDMARDs), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, glukokortikoider og tradisjonell kinesisk medisin. csDMARDs, representert av metotreksat, er førstevalgets legemidler for RA-pasienter [4]. Imidlertid oppnår halvparten til to tredjedeler av pasientene ikke tilfredsstillende sykdomskontroll med metotreksat som monoterapi [5]. Den optimale sekvenseringen av forskjellige legemidler for disse pasientene er et klinisk fokus.

Flere studier har utforsket effektiviteten og sikkerheten til bDMARDs hos pasienter med utilstrekkelig respons på csDMARDs (csDMARDs-IR). Forskning indikerer at for pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat, gir bytte til eller tillegg av upadacitinib en betydelig forbedring i ACR20-responsrater, med monoterapi som viser høyere sikkerhet [6]. Filgotinib viste overlegen effektivitet sammenlignet med placebo hos RA-pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat, med ACR20-responsrater på 76,6 % i 200 mg-gruppen og 69,8 % i 100 mg-gruppen etter 12 uker, sammenlignet med kun 49,9 % i placebogruppen (alle p<0,001) [7].

JAK-kinasefamilien spiller en avgjørende rolle i intracellulære immunsignaleringsveier og inflammatoriske signalveier [8]. Ivarmacitinib er et nytt småmolekylært målrettet legemiddel som presist hemmer JAK1, og dermed blokkerer signaleringen av ulike cytokiner (som interleukiner) og regulerer immunresponser for å redusere produksjonen av inflammatoriske mediatorer [9].

En multisentrisk, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase II-studie (SHR0302-201) som evaluerer effektiviteten og sikkerheten til ivarmacitinib-tabletter hos pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA har fullført rekruttering av alle forsøkspersoner og kjerneperiodedataanalyse, med forlengelsesperiode-data under analyse. I de første 12 ukene (kjernebehandlingsperioden) ble 194 forsøkspersoner inkludert, og 174 fullførte behandlingen. SHR0302-201 kjernebehandlingsperiodeanalyse avdekket at etter 12 ukers dosering var andelen forsøkspersoner som oppnådde 20 % forbedring i American College of Rheumatology's kriterier for RA-sykdomsaktivitet (ACR20) høyest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen (77,8 %), etterfulgt av 4 mg-gruppen (67,5 %), med signifikante statistiske forskjeller sammenlignet med placebogruppen (27,0 %) (P<0,01). Andelene forsøkspersoner som oppnådde 50 % (ACR50) og 70 % (ACR70) forbedring var også høyest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen, og viste en dose-respons-relasjon. Etter 12 ukers dosering var forbedringen i 28-ledd sykdomsaktivitetsresultat basert på C-reaktivt protein (DAS28-CRP) fra utgangspunktet høyest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen, etterfulgt av 4 mg-gruppen, med signifikante forskjeller sammenlignet med placebogruppen (P<0,05), noe som indikerer en klar dose-respons-relasjon. Under kjernebehandlingsperioden oppstod minst en behandlingsrelatert bivirkning (TEAE) hos 23 forsøkspersoner (62,2 %) i placebogruppen og 116 forsøkspersoner (73,9 %) i ivarmacitinib-gruppen totalt. Ifølge MedDRA-systemorganklassifiseringen var den høyeste forekomsten av TEAE-er infeksjoner og parasittangrep, med 6 tilfeller (16,2 %) i placebogruppen og 48 tilfeller (30,6 %) i ivarmacitinib-gruppen totalt. Den høyeste forekomsten var i ivarmacitinib 8 mg-gruppen (22 tilfeller, 48,9 %), etterfulgt av 4 mg-gruppen (9 tilfeller, 22,5 %). Ifølge MedDRAs foretrukne termer var den vanligste bivirkningen med en forekomst ≥5 % øvre luftveisinfeksjon, med 3 tilfeller (8,1 %) i placebogruppen og 33 tilfeller (21,0 %) i ivarmacitinib-gruppen totalt. Øvre luftveisinfeksjon var mest vanlig i ivarmacitinib 8 mg-gruppen (18 tilfeller, 40,0 %), etterfulgt av 4 mg-gruppen (6 tilfeller, 15,0 %).

En multisentrisk, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase III-studie (SHR0302-301) som evaluerer effektiviteten og sikkerheten til ivarmacitinib-tabletter hos pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA har fullført rekruttering av alle forsøkspersoner og kjerneperiodedataanalyse, med forlengelsesperiode-data under analyse. I de første 24 ukene (kjernebehandlingsperioden) ble 566 forsøkspersoner inkludert, og 496 fullførte behandlingen [9]. SHR0302-301 kjernebehandlingsperiodeanalyse avdekket at etter 24 ukers dosering var andelen forsøkspersoner som oppnådde ACR20 høyest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen (75,1 %), etterfulgt av 4 mg-gruppen (70,4 %), med signifikante statistiske forskjeller sammenlignet med placebogruppen (40,4 %) (P<0,01). Andelene forsøkspersoner som oppnådde ACR50 og ACR70 var også høyest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen, og viste en dose-respons-relasjon. Etter 24 ukers dosering var forbedringen i DAS28-CRP fra utgangspunktet høyest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen, etterfulgt av 4 mg-gruppen, med signifikante forskjeller sammenlignet med placebogruppen (P<0,05), noe som indikerer en klar dose-respons-relasjon. Under kjernebehandlingsperioden var forekomsten av bivirkninger (AEs) (79,3 % mot 81,5 %) og legemiddelrelaterte AEs (48,9 % mot 56,6 %) sammenlignbare mellom placebogruppen og ivarmacitinib 4 mg-gruppen, mens forekomsten var litt høyere i ivarmacitinib 8 mg-gruppen (90,5 % for AEs og 64,0 % for legemiddelrelaterte AEs). Under kjernebehandlingsperioden var de vanligste (≥10 %) AEs i placebogruppen øvre luftveisinfeksjon (13,8 %) og anemi (11,7 %); i ivarmacitinib 4 mg-gruppen var de øvre luftveisinfeksjon (21,7 %) og hyperlipidemi (15,3 %); og i ivarmacitinib 8 mg-gruppen var de øvre luftveisinfeksjon (22,8 %), hyperlipidemi (12,2 %) og hyperkolesterolemi (10,1 %).

For tiden er det ingen rapporter om bruk av ivarmacitinib i csDMARDs-IR RA. Dette prosjektet har som mål å undersøke den terapeutiske effektiviteten og sikkerheten til ivarmacitinib i csDMARDs-IR RA. Andre JAK1-hemmere har utforsket muligheten for slik forskning, og denne studien kan gi bevis på effektiviteten og sikkerheten til ivarmacitinib som andrelinjesbehandling for csDMARDs-IR-pasienter. Den vil utforske den terapeutiske effektiviteten til ivarmacitinib på enkeltcelle-sekvenserings- og RNA-sek-nivå, og tilby nye behandlingsalternativer for RA-pasienter.