Эффективность и безопасность монотерапии ивармацитинибом при лечении ревматоидного артрита, резистентного к csDMARDs
Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее мелкие суставы, с глобальной распространённостью 0,5%–1,0% и 0,42% в Китае (около 5 миллионов пациентов, преимущественно женщины старше 55 лет). К 2050 году количество пациентов с РА во всём мире, по оценкам, достигнет 31,7 миллиона, что на 80,2% больше, чем в 2020 году. РА вызывает высокий уровень инвалидности, экономическое бремя и может поражать внутренние органы, приводя к осложнениям. Современные методы лечения включают csDMARDs (например, метотрексат, препарат первой линии, но неэффективный у половины до двух третей пациентов), bDMARDs, tsDMARDs, НПВП, глюкокортикоиды и традиционную китайскую медицину.
Исследования изучали эффективность bDMARDs у пациентов с резистентностью к csDMARDs. Переход на упадацитиниб или его добавление улучшает показатели ответа ACR20, при этом монотерапия демонстрирует более высокий профиль безопасности. Филготиниб также показал превосходную эффективность по сравнению с плацебо у пациентов с резистентностью к метотрексату.
Ивармацитиниб, новый ингибитор JAK1, блокирует передачу сигналов цитокинов для уменьшения воспаления. Исследование II фазы (SHR0302-201) у пациентов с умеренным и тяжёлым РА показало, что группа ивармацитиниба 8 мг имела самый высокий показатель ответа ACR20 (77,8%) через 12 недель, при этом наблюдалась зависимость «доза-эффект» для улучшений ACR50/70 и DAS28-CRP. НЯР произошли у 73,9% пациентов, получавших ивармацитиниб, в основном инфекции, причём инфекции верхних дыхательных путей были наиболее распространёнными.
Исследование III фазы (SHR0302-301) также у пациентов с умеренным и тяжёлым РА показало аналогичные результаты через 24 недели, при этом группа ивармацитиниба 8 мг снова имела самый высокий показатель ответа ACR20 (75,1%). НЯР были сопоставимы между группами плацебо и ивармацитиниба 4 мг, но выше в группе 8 мг, причём инфекции верхних дыхательных путей, анемия и гиперлипидемия были распространёнными.
Цель данного проекта — исследовать терапевтическую эффективность и безопасность ивармацитиниба у пациентов с РА, резистентным к csDMARDs, предоставить доказательства для его использования в качестве терапии второй линии и изучить его эффекты на уровнях секвенирования единичных клеток и RNA-seq, предлагая новые варианты лечения.
Обзор исследования
Подробное описание
Ревматоидный артрит (РА), хроническое, прогрессирующее и приводящее к инвалидности аутоиммунное заболевание, поражающее в основном мелкие суставы [1], имеет мировую распространенность примерно от 0,5% до 1,0%. По оценкам Китайского центра данных по ревматизму (CRDC), распространенность в Китае составляет 0,42%, что соответствует примерно 5 миллионам пациентов, из которых около 70% — женщины и 55% старше 55 лет [2]. Глобальный возрастно-стандартизированный показатель распространенности составляет 208,8 случаев на 100 000 населения, что свидетельствует о значительном увеличении на 14,1% с 1990 года. Ожидается, что к 2050 году в мире будет 31,7 миллиона пациентов с РА, что представляет собой увеличение числа случаев на 80,2% по сравнению с 2020 годом [3].
РА — это пожизненное заболевание, характеризующееся высоким уровнем инвалидности, значительным экономическим бременем, длительным течением болезни и высокой долей случаев средней и тяжелой степени тяжести. Из-за хронического воспаления РА может поражать внутренние органы помимо суставов, приводя к таким осложнениям, как интерстициальная болезнь легких, патологические переломы, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения, а также опухоли. По мере постепенного увеличения продолжительности жизни пациентов с РА в Китае все больше пациентов будут классифицироваться как имеющие «основные заболевания». В настоящее время широко используемые лекарственные средства включают обычные синтетические базисные противоревматические препараты (csDMARDs), биологические базисные противоревматические препараты (bDMARDs), таргетные синтетические базисные противоревматические препараты (tsDMARDs), нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды и традиционную китайскую медицину. csDMARDs, представленные метотрексатом, являются препаратами первой линии для пациентов с РА [4]. Однако от половины до двух третей пациентов не достигают удовлетворительного контроля заболевания при монотерапии метотрексатом [5]. Оптимальная последовательность применения различных препаратов для этих пациентов является клиническим фокусом.
Несколько исследований изучали эффективность и безопасность bDMARDs у пациентов с недостаточным ответом на csDMARDs (csDMARDs-IR). Исследования показывают, что для пациентов с недостаточным ответом на метотрексат переход на упадацитиниб или его добавление значительно улучшает показатели ответа ACR20, причем монотерапия демонстрирует более высокую безопасность [6]. Филготиниб продемонстрировал превосходную эффективность по сравнению с плацебо у пациентов с РА с недостаточным ответом на метотрексат: через 12 недель показатели ответа ACR20 составили 76,6% в группе 200 мг и 69,8% в группе 100 мг по сравнению с только 49,9% в группе плацебо (все p<0,001) [7].
Семейство киназ JAK играет решающую роль во внутриклеточных иммунных и воспалительных сигнальных путях [8]. Ивармацитиниб — это новый таргетный препарат малой молекулы, который избирательно ингибирует JAK1, тем самым блокируя передачу сигналов различных цитокинов (таких как интерлейкины) и регулируя иммунные ответы для снижения выработки воспалительных медиаторов [9].
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II (SHR0302-201), оценивающее эффективность и безопасность таблеток ивармацитиниба у пациентов с умеренным и тяжелым активным РА, завершило включение всех участников и анализ данных основного периода, данные расширенного периода находятся в стадии анализа. В первые 12 недель (основной период лечения) было включено 194 участника, и 174 завершили лечение. Анализ основного периода лечения SHR0302-201 показал, что через 12 недель приема доля участников, достигших 20% улучшения по основным критериям оценки активности заболевания РА Американского колледжа ревматологов (ACR20), была наивысшей в группе ивармацитиниба 8 мг (77,8%), затем в группе 4 мг (67,5%), со статистически значимыми различиями по сравнению с группой плацебо (27,0%) (P<0,01). Доли участников, достигших 50% (ACR50) и 70% (ACR70) улучшения, также были наивысшими в группе ивармацитиниба 8 мг, демонстрируя зависимость «доза-эффект». Через 12 недель приема улучшение индекса активности заболевания по 28 суставам на основе С-реактивного белка (DAS28-CRP) от исходного уровня было наивысшим в группе ивармацитиниба 8 мг, затем в группе 4 мг, со значительными различиями по сравнению с группой плацебо (P<0,05), что указывает на четкую зависимость «доза-эффект». В течение основного периода лечения по крайней мере одно нежелательное явление, связанное с лечением (TEAE), произошло у 23 участников (62,2%) в группе плацебо и 116 участников (73,9%) в группе ивармацитиниба в целом. Согласно системно-органной классификации MedDRA, наиболее высокая частота TEAEs была по инфекциям и инвазиям: 6 случаев (16,2%) в группе плацебо и 48 случаев (30,6%) в группе ивармацитиниба в целом. Наивысшая частота была в группе ивармацитиниба 8 мг (22 случая, 48,9%), затем в группе 4 мг (9 случаев, 22,5%). Согласно предпочтительным терминам MedDRA, наиболее частым нежелательным явлением с частотой ≥5% была инфекция верхних дыхательных путей: 3 случая (8,1%) в группе плацебо и 33 случая (21,0%) в группе ивармацитиниба в целом. Инфекция верхних дыхательных путей была наиболее распространена в группе ивармацитиниба 8 мг (18 случаев, 40,0%), затем в группе 4 мг (6 случаев, 15,0%).
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III (SHR0302-301), оценивающее эффективность и безопасность таблеток ивармацитиниба у пациентов с умеренным и тяжелым активным РА, завершило включение всех участников и анализ данных основного периода, данные расширенного периода находятся в стадии анализа. В первые 24 недели (основной период лечения) было включено 566 участников, и 496 завершили лечение [9]. Анализ основного периода лечения SHR0302-301 показал, что через 24 недели приема доля участников, достигших ACR20, была наивысшей в группе ивармацитиниба 8 мг (75,1%), затем в группе 4 мг (70,4%), со статистически значимыми различиями по сравнению с группой плацебо (40,4%) (P<0,01). Доли участников, достигших ACR50 и ACR70, также были наивысшими в группе ивармацитиниба 8 мг, демонстрируя зависимость «доза-эффект». Через 24 недели приема улучшение DAS28-CRP от исходного уровня было наивысшим в группе ивармацитиниба 8 мг, затем в группе 4 мг, со значительными различиями по сравнению с группой плацебо (P<0,05), что указывает на четкую зависимость «доза-эффект». В течение основного периода лечения частота нежелательных явлений (НЯ) (79,3% против 81,5%) и связанных с препаратом НЯ (48,9% против 56,6%) была сопоставима между группой плацебо и группой ивармацитиниба 4 мг, в то время как частота была несколько выше в группе ивармацитиниба 8 мг (90,5% для НЯ и 64,0% для связанных с препаратом НЯ). В течение основного периода лечения наиболее частыми (≥10%) НЯ в группе плацебо были инфекция верхних дыхательных путей (13,8%) и анемия (11,7%); в группе ивармацитиниба 4 мг — инфекция верхних дыхательных путей (21,7%) и гиперлипидемия (15,3%); а в группе ивармацитиниба 8 мг — инфекция верхних дыхательных путей (22,8%), гиперлипидемия (12,2%) и гиперхолестеринемия (10,1%).
В настоящее время нет сообщений об использовании ивармацитиниба при РА с недостаточным ответом на csDMARDs (csDMARDs-IR). Этот проект направлен на изучение терапевтической эффективности и безопасности ивармацитиниба при РА с недостаточным ответом на csDMARDs. Другие ингибиторы JAK1 исследовали возможность таких исследований, и это исследование может предоставить доказательства эффективности и безопасности ивармацитиниба в качестве терапии второй линии для пациентов с недостаточным ответом на csDMARDs. Оно изучит терапевтическую эффективность ивармацитиниба на уровнях секвенирования отдельных клеток и RNA-seq, предлагая новые варианты лечения для пациентов с РА.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Lingli Prof. Dong, Ph.D.
- Номер телефона: +86-83663435
- Электронная почта: tjhdongll@163.com
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст от 18 до 75 лет (включительно) на момент подписания формы информированного согласия, независимо от пола;
- Соответствие диагностическим критериям ревматоидного артрита (РА) согласно критериям Американского колледжа ревматологии (ACR)/Европейской лиги против ревматизма (EULAR) 2010 года для РА;
- Наличие умеренной или тяжелой активной формы РА, определяемой как количество болезненных суставов (TJC) ≥ 6 или количество припухших суставов (SJC) ≥ 6 при оценке по 68/66 суставам на скрининге, или показатель активности заболевания по 28 суставам с определением скорости оседания эритроцитов (DAS28 СОЭ)/С-реактивного белка (СРБ) ≥ 3,2, а также СОЭ > 28 мм/ч или СРБ/высокочувствительный СРБ (вчСРБ) > 5 мг/л на скрининге;
- Недостаточный ответ или непереносимость как минимум одного или нескольких стандартных синтетических болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (сБМПП). Пациенты должны получать регулярную терапию сБМПП не менее 3 месяцев и находиться на стабильной дозе как минимум 4 недели до начала лечения исследуемым препаратом. Допустимые сБМПП включают метотрексат (МТХ), сульфасалазин, гидроксихлорохин, хлорохин и лефлуномид, среди прочих.
Критерии исключения:
- Необходимость продолжения комбинированной терапии метотрексатом (МТХ), гидроксихлорохином и сульфасалазином или любой комбинацией трех сБМПП;
- Пациенты, ранее получавшие стандартный курс ингибиторов янус-киназ (например, тофацитиниб, упадацитиниб, барицитиниб, филготиниб, деукравитиниб и др., включая местные формы) и имеющие первичную неэффективность лечения биологическими БМПП (бБМПП);
- Пациенты, которые, по мнению исследователя, имеют активные симптомы первичной фибромиалгии или других состояний, которые могут повлиять на оценку симптомов РА;
- Кормящие или беременные женщины, а также фертильные пациенты, не желающие принимать эффективные контрацептивные меры в течение всего периода исследования и в течение 1 месяца после последнего приема таблеток эммацитиниба;
- Пациенты с неконтролируемыми инфекциями, такие как носители гепатита B с нарушением функции печени (аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза ≥ 3 раза выше верхней границы нормы лабораторного диапазона, или билирубин ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы лабораторного диапазона); пациенты с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, не завершившие адекватный курс противотуберкулезного лечения; пациенты с симптоматической инфекцией опоясывающего герпеса;
- Пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) < 60 мл/мин/1,73 м², рассчитанной по формуле Modified Diet in Renal Disease (MDRD) или другими методами;
- Пациенты с умеренной или тяжелой застойной сердечной недостаточностью (III или IV функционального класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или те, кто перенес сердечно-сосудистое или цереброваскулярное событие, потребовавшее госпитализации в течение 6 месяцев до включения в исследование, включая, но не ограничиваясь, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой, коронарным шунтированием, внутримозговым кровоизлиянием или субарахноидальным кровоизлиянием;
- Пациенты с текущим или имеющимся в анамнезе злокачественным новообразованием (за исключением адекватно пролеченной или удаленной неметастатической базальноклеточной карциномы или плоскоклеточного рака кожи, или рака шейки матки in situ);
- Пациенты, получившие живую/ослабленную вакцину в течение последних 3 месяцев или планирующие получить живую/ослабленную вакцину в период исследования или в течение 28 дней после окончания исследования;
- Пациенты, участвовавшие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до скринингового периода;
- Пациенты, отказывающиеся подписать форму информированного согласия или не желающие или неспособные сотрудничать при сборе медицинского анамнеза и клинических фотографий;
- Пациенты, которые, по мнению исследователя, имеют любые другие состояния, делающие их непригодными для участия в данном исследовании.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Монотерапия Ивармацитинибом
4-недельный период скрининга 12-недельный основной период лечения: группа Эммацитиниб 4 мг, пероральный прием, один раз в день. 12-недельный расширенный период лечения: группа Эммацитиниб 4 мг или 8 мг, пероральный прием, один раз в день. 4-недельный период наблюдения |
4-недельный период скрининга 12-недельный период основного лечения: группа Emmacitinib 4 мг, пероральный прием, один раз в день. 12-недельный период расширенного лечения: группа Emmacitinib 4 мг или 8 мг, пероральный прием, один раз в день. 4-недельный период наблюдения |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Доля пациентов, достигших 20% улучшения по критериям Американского колледжа ревматологии (ACR20) на 12-й неделе.
Временное ограничение: Неделя 12
|
Неделя 12
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Доля пациентов, достигших ACR 50
Временное ограничение: Неделя 12 и 24
|
Неделя 12 и 24
|
|
|
Доля пациентов, достигших ACR 70
Временное ограничение: Неделя 12 и 24
|
Неделя 12 и 24
|
|
|
Доля субъектов с показателем активности заболевания по 28 суставам (DAS28) — C-реактивный белок (CRP) < 2,6;
Временное ограничение: 12-я и 24-я недели
|
12-я и 24-я недели
|
|
|
Доля пациентов с DAS28-CRP ≤ 3,2
Временное ограничение: Неделя 12 и 24
|
Неделя 12 и 24
|
|
|
Изменения в показателях Индекса клинической активности заболевания (CDAI) относительно исходного уровня;
Временное ограничение: Неделя 12 и 24
|
Неделя 12 и 24
|
|
|
Изменения в выраженности утренней скованности по сравнению с исходным уровнем;
Временное ограничение: Неделя 12 и 24
|
Неделя 12 и 24
|
|
|
Изменения в баллах Индекса инвалидности по Опроснику оценки здоровья (HAQ-DI) относительно исходного уровня;
Временное ограничение: 12-я и 24-я недели
|
12-я и 24-я недели
|
|
|
Доля пациентов с улучшением по опроснику HAQ (снижение балла HAQ-DI по сравнению с исходным уровнем не менее чем на 0,22 пункта);
Временное ограничение: Неделя 12 и 24
|
Неделя 12 и 24
|
|
|
Изменения в сообщаемых пациентами исходах (PRO) от исходного уровня до 24-й недели;
Временное ограничение: Неделя 24
|
Неделя 24
|
|
|
Доля субъектов, которые скорректировали свои лекарства для лечения ревматоидного артрита (РА) в течение периода исследования;
Временное ограничение: Неделя 12
|
за исключением исследуемого препарата
|
Неделя 12
|
|
Длительность и тяжесть утренней скованности
Временное ограничение: неделя 24
|
неделя 24
|
|
|
Относительные изменения уровня DAS28 по сравнению с исходным уровнем;
Временное ограничение: Неделя 12 и 24
|
Неделя 12 и 24
|
|
|
Изменения в баллах опросника Short Form Health Survey (SF-36) относительно исходного уровня;
Временное ограничение: 12-я и 24-я недели
|
12-я и 24-я недели
|
|
|
Изменения продолжительности утренней скованности по сравнению с исходным уровнем;
Временное ограничение: 12-я и 24-я недели
|
12-я и 24-я недели
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- TJ-IRB202512226
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .