Skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii iwarmacytinibem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na csDMARDs

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), przewlekła, postępująca i prowadząca do niepełnosprawności choroba autoimmunologiczna, która przede wszystkim dotyka małe stawy [1], ma światową częstość występowania wynoszącą około 0,5% do 1,0%. Według szacunków Chińskiego Centrum Danych Reumatologicznych (CRDC), wskaźnik występowania w Chinach wynosi 0,42%, z około 5 milionami pacjentów, z których około 70% to kobiety, a 55% ma ponad 55 lat [2]. Globalny wskaźnik występowania dostosowany do wieku wynosi 208,8 przypadków na 100 000 populacji, co oznacza znaczny wzrost o 14,1% od 1990 roku. Szacuje się, że do 2050 roku na świecie będzie 31,7 miliona pacjentów z RZS, co oznacza wzrost liczby przypadków o 80,2% w porównaniu z 2020 rokiem [3].

RZS jest chorobą trwającą całe życie, charakteryzującą się wysokim wskaźnikiem niepełnosprawności, znacznym obciążeniem ekonomicznym, długim czasem trwania choroby oraz dużą proporcją przypadków umiarkowanych do ciężkich. Ze względu na przewlekły stan zapalny, RZS może wpływać na narządy wewnętrzne oprócz stawów, prowadząc do powikłań, takich jak śródmiąższowa choroba płuc, złamania osteoporotyczne, powikłania sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe oraz nowotwory. Ponieważ czas przeżycia pacjentów z RZS w Chinach stopniowo się wydłuża, więcej pacjentów będzie klasyfikowanych jako osoby z "chorobami poważnymi". Obecnie powszechnie stosowane leki obejmują konwencjonalne syntetyczne modyfikujące przebieg choroby leki przeciwreumatyczne (csDMARDs), biologiczne modyfikujące przebieg choroby leki przeciwreumatyczne (bDMARDs), ukierunkowane syntetyczne modyfikujące przebieg choroby leki przeciwreumatyczne (tsDMARDs), niesteroidowe leki przeciwzapalne, glikokortykosteroidy oraz tradycyjną medycynę chińską. csDMARDs, reprezentowane przez metotreksat, są lekami pierwszego wyboru dla pacjentów z RZS [4]. Jednakże u połowy do dwóch trzecich pacjentów monoterapia metotreksatem nie zapewnia zadowalającej kontroli choroby [5]. Optymalne sekwencjonowanie różnych leków dla tych pacjentów jest przedmiotem zainteresowania klinicznego.

Kilka badań zbadało skuteczność i bezpieczeństwo bDMARDs u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na csDMARDs (csDMARDs-IR). Badania wskazują, że u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat, przejście na upadacytynib lub dodanie jej znacząco poprawia wskaźniki odpowiedzi ACR20, przy czym monoterapia wykazuje wyższe bezpieczeństwo [6]. Filgotynib wykazał wyższą skuteczność w porównaniu z placebo u pacjentów z RZS z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat, z wskaźnikami odpowiedzi ACR20 wynoszącymi 76,6% w grupie 200 mg i 69,8% w grupie 100 mg po 12 tygodniach, w porównaniu z zaledwie 49,9% w grupie placebo (wszystkie p<0,001) [7].

Rodzina kinaz JAK odgrywa kluczową rolę w wewnątrzkomórkowych szlakach sygnalizacji immunologicznej i zapalnej [8]. Iwarmacytynib jest nowym celowanym lekiem małocząsteczkowym, który precyzyjnie hamuje JAK1, blokując w ten sposób sygnalizację różnych cytokin (takich jak interleukiny) i regulując odpowiedzi immunologiczne w celu zmniejszenia produkcji mediatorów zapalnych [9].

Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy II (SHR0302-201) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo tabletek iwarmacytynibu u pacjentów z umiarkowanie do ciężko aktywnym RZS zakończyło rekrutację wszystkich uczestników i analizę danych z okresu podstawowego, a dane z okresu przedłużonego są w trakcie analizy. W pierwszych 12 tygodniach (okres leczenia podstawowego) zrekrutowano 194 uczestników, a 174 ukończyło leczenie. Analiza okresu leczenia podstawowego SHR0302-201 wykazała, że po 12 tygodniach podawania leku, odsetek uczestników osiągających 20% poprawę w głównych kryteriach oceny aktywności choroby RZS Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ACR20) był najwyższy w grupie iwarmacytynibu 8 mg (77,8%), następnie w grupie 4 mg (67,5%), ze znacznymi różnicami statystycznymi w porównaniu z grupą placebo (27,0%) (P<0,01). Odsetki uczestników osiągających poprawę o 50% (ACR50) i 70% (ACR70) były również najwyższe w grupie iwarmacytynibu 8 mg, wykazując zależność dawka-odpowiedź. Po 12 tygodniach podawania leku, poprawa wskaźnika aktywności choroby w 28 stawach opartego na białku C-reaktywnym (DAS28-CRP) od wartości wyjściowej była najwyższa w grupie iwarmacytynibu 8 mg, następnie w grupie 4 mg, ze znacznymi różnicami w porównaniu z grupą placebo (P<0,05), co wskazuje na wyraźną zależność dawka-odpowiedź. W okresie leczenia podstawowego, co najmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem (TEAE) wystąpiło u 23 uczestników (62,2%) w grupie placebo i 116 uczestników (73,9%) w grupie iwarmacytynibu ogółem. Według klasyfikacji układów narządowych MedDRA, najwyższą częstość występowania TEAEs stanowiły zakażenia i infestacje, z 6 przypadkami (16,2%) w grupie placebo i 48 przypadkami (30,6%) w grupie iwarmacytynibu ogółem. Najwyższa częstość występowania była w grupie iwarmacytynibu 8 mg (22 przypadki, 48,9%), następnie w grupie 4 mg (9 przypadków, 22,5%). Według preferowanych terminów MedDRA, najczęstszym zdarzeniem niepożądanym o częstości ≥5% było zakażenie górnych dróg oddechowych, z 3 przypadkami (8,1%) w grupie placebo i 33 przypadkami (21,0%) w grupie iwarmacytynibu ogółem. Zakażenie górnych dróg oddechowych było najczęstsze w grupie iwarmacytynibu 8 mg (18 przypadków, 40,0%), następnie w grupie 4 mg (6 przypadków, 15,0%).

Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III (SHR0302-301) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo tabletek iwarmacytynibu u pacjentów z umiarkowanie do ciężko aktywnym RZS zakończyło rekrutację wszystkich uczestników i analizę danych z okresu podstawowego, a dane z okresu przedłużonego są w trakcie analizy. W pierwszych 24 tygodniach (okres leczenia podstawowego) zrekrutowano 566 uczestników, a 496 ukończyło leczenie [9]. Analiza okresu leczenia podstawowego SHR0302-301 wykazała, że po 24 tygodniach podawania leku, odsetek uczestników osiągających ACR20 był najwyższy w grupie iwarmacytynibu 8 mg (75,1%), następnie w grupie 4 mg (70,4%), ze znacznymi różnicami statystycznymi w porównaniu z grupą placebo (40,4%) (P<0,01). Odsetki uczestników osiągających ACR50 i ACR70 były również najwyższe w grupie iwarmacytynibu 8 mg, wykazując zależność dawka-odpowiedź. Po 24 tygodniach podawania leku, poprawa DAS28-CRP od wartości wyjściowej była najwyższa w grupie iwarmacytynibu 8 mg, następnie w grupie 4 mg, ze znacznymi różnicami w porównaniu z grupą placebo (P<0,05), co wskazuje na wyraźną zależność dawka-odpowiedź. W okresie leczenia podstawowego, częstość występowania zdarzeń niepożądanych (AEs) (79,3% vs 81,5%) i zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem (48,9% vs 56,6%) była porównywalna między grupą placebo a grupą iwarmacytynibu 4 mg, podczas gdy częstość występowania była nieco wyższa w grupie iwarmacytynibu 8 mg (90,5% dla AEs i 64,0% dla zdarzeń związanych z lekiem). W okresie leczenia podstawowego, najczęstsze (≥10%) AEs w grupie placebo to zakażenie górnych dróg oddechowych (13,8%) i niedokrwistość (11,7%); w grupie iwarmacytynibu 4 mg to zakażenie górnych dróg oddechowych (21,7%) i hiperlipidemia (15,3%); a w grupie iwarmacytynibu 8 mg to zakażenie górnych dróg oddechowych (22,8%), hiperlipidemia (12,2%) i hipercholesterolemia (10,1%).

Obecnie nie ma doniesień na temat stosowania iwarmacytynibu w RZS z niewystarczającą odpowiedzią na csDMARDs (csDMARDs-IR). Ten projekt ma na celu zbadanie skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa iwarmacytynibu w RZS csDMARDs-IR. Inne inhibitory JAK1 zbadały wykonalność takich badań, a to badanie może dostarczyć dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo iwarmacytynibu jako leczenia drugiej linii dla pacjentów csDMARDs-IR. Zbada ono skuteczność terapeutyczną iwarmacytynibu na poziomie sekwencjonowania pojedynczych komórek i RNA-seq, oferując nowe opcje leczenia dla pacjentów z RZS.