Efficacité et sécurité de l'Ivarmacitinib en monothérapie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde résistante aux csDMARDs

La polyarthrite rhumatoïde (PR), une maladie auto-immune chronique, progressive et invalidante touchant principalement les petites articulations [1], présente un taux de prévalence mondial d'environ 0,5 % à 1,0 %. Selon les estimations du Centre chinois de données sur les rhumatismes (CRDC), le taux de prévalence en Chine est de 0,42 %, avec environ 5 millions de patients, dont environ 70 % sont des femmes et 55 % ont plus de 55 ans [2]. Le taux de prévalence mondial standardisé selon l'âge est de 208,8 cas pour 100 000 habitants, montrant une augmentation significative de 14,1 % depuis 1990. On estime qu'il y aura 31,7 millions de patients atteints de PR dans le monde d'ici 2050, ce qui représente une augmentation de 80,2 % du nombre de cas par rapport à 2020 [3].

La PR est une maladie à vie caractérisée par des taux d'invalidité élevés, des charges économiques importantes, une durée de maladie longue et une forte proportion de cas modérés à sévères. En raison de l'inflammation chronique, la PR peut affecter les organes internes en plus des articulations, entraînant des complications telles que la maladie pulmonaire interstitielle, les fractures de fragilité, les complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires, et les tumeurs. Comme le temps de survie des patients atteints de PR en Chine augmente progressivement, davantage de patients seront classés comme ayant des « maladies majeures ». Actuellement, les médicaments de traitement couramment utilisés comprennent les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie synthétiques conventionnels (csDMARDs), les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie biologiques (bDMARDs), les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie synthétiques ciblés (tsDMARDs), les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les glucocorticoïdes et la médecine traditionnelle chinoise. Les csDMARDs, représentés par le méthotrexate, sont les médicaments de première intention pour les patients atteints de PR [4]. Cependant, la moitié aux deux tiers des patients n'obtiennent pas un contrôle satisfaisant de la maladie avec une monothérapie au méthotrexate [5]. La séquence optimale des différents médicaments pour ces patients est un point clinique important.

Plusieurs études ont exploré l'efficacité et la sécurité des bDMARDs chez les patients ayant une réponse inadéquate aux csDMARDs (csDMARDs-IR). La recherche indique que pour les patients ayant une réponse inadéquate au méthotrexate, le passage à ou l'ajout d'upadacitinib améliore significativement les taux de réponse ACR20, la monothérapie montrant une sécurité plus élevée [6]. Le filgotinib a démontré une efficacité supérieure au placebo chez les patients atteints de PR ayant une réponse inadéquate au méthotrexate, avec des taux de réponse ACR20 de 76,6 % dans le groupe 200 mg et 69,8 % dans le groupe 100 mg à 12 semaines, contre seulement 49,9 % dans le groupe placebo (tous p<0,001) [7].

La famille des kinases JAK joue un rôle crucial dans les voies de signalisation immunitaires et inflammatoires intracellulaires [8]. L'ivarmacitinib est un nouveau médicament ciblé à petites molécules qui inhibe précisément JAK1, bloquant ainsi la signalisation de diverses cytokines (comme les interleukines) et régulant les réponses immunitaires pour réduire la production de médiateurs inflammatoires [9].

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de phase II (SHR0302-201) évaluant l'efficacité et la sécurité des comprimés d'ivarmacitinib chez les patients atteints de PR active modérée à sévère a terminé l'inclusion de tous les sujets et l'analyse des données de la période principale, les données de la période prolongée étant en cours d'analyse. Au cours des 12 premières semaines (période de traitement principale), 194 sujets ont été inclus et 174 ont terminé le traitement. L'analyse de la période de traitement principale de SHR0302-201 a révélé qu'après 12 semaines de traitement, la proportion de sujets atteignant une amélioration de 20 % des critères de base de l'American College of Rheumatology pour l'évaluation de l'activité de la maladie de la PR (ACR20) était la plus élevée dans le groupe ivarmacitinib 8 mg (77,8 %), suivie du groupe 4 mg (67,5 %), avec des différences statistiquement significatives par rapport au groupe placebo (27,0 %) (P<0,01). Les proportions de sujets atteignant des améliorations de 50 % (ACR50) et 70 % (ACR70) étaient également les plus élevées dans le groupe ivarmacitinib 8 mg, montrant une relation dose-réponse. Après 12 semaines de traitement, l'amélioration du score d'activité de la maladie sur 28 articulations basé sur la protéine C-réactive (DAS28-CRP) par rapport à la ligne de base était la plus élevée dans le groupe ivarmacitinib 8 mg, suivie du groupe 4 mg, avec des différences significatives par rapport au groupe placebo (P<0,05), indiquant une relation dose-réponse claire. Pendant la période de traitement principale, au moins un événement indésirable lié au traitement (TEAE) est survenu chez 23 sujets (62,2 %) dans le groupe placebo et 116 sujets (73,9 %) dans le groupe ivarmacitinib globalement. Selon la classification par organe du système MedDRA, l'incidence la plus élevée de TEAE était les infections et infestations, avec 6 cas (16,2 %) dans le groupe placebo et 48 cas (30,6 %) dans le groupe ivarmacitinib globalement. L'incidence la plus élevée était dans le groupe ivarmacitinib 8 mg (22 cas, 48,9 %), suivi du groupe 4 mg (9 cas, 22,5 %). Selon les termes préférés MedDRA, l'événement indésirable le plus courant avec une incidence ≥5 % était l'infection des voies respiratoires supérieures, avec 3 cas (8,1 %) dans le groupe placebo et 33 cas (21,0 %) dans le groupe ivarmacitinib globalement. L'infection des voies respiratoires supérieures était la plus fréquente dans le groupe ivarmacitinib 8 mg (18 cas, 40,0 %), suivie du groupe 4 mg (6 cas, 15,0 %).

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de phase III (SHR0302-301) évaluant l'efficacité et la sécurité des comprimés d'ivarmacitinib chez les patients atteints de PR active modérée à sévère a terminé l'inclusion de tous les sujets et l'analyse des données de la période principale, les données de la période prolongée étant en cours d'analyse. Au cours des 24 premières semaines (période de traitement principale), 566 sujets ont été inclus et 496 ont terminé le traitement [9]. L'analyse de la période de traitement principale de SHR0302-301 a révélé qu'après 24 semaines de traitement, la proportion de sujets atteignant ACR20 était la plus élevée dans le groupe ivarmacitinib 8 mg (75,1 %), suivie du groupe 4 mg (70,4 %), avec des différences statistiquement significatives par rapport au groupe placebo (40,4 %) (P<0,01). Les proportions de sujets atteignant ACR50 et ACR70 étaient également les plus élevées dans le groupe ivarmacitinib 8 mg, montrant une relation dose-réponse. Après 24 semaines de traitement, l'amélioration du DAS28-CRP par rapport à la ligne de base était la plus élevée dans le groupe ivarmacitinib 8 mg, suivie du groupe 4 mg, avec des différences significatives par rapport au groupe placebo (P<0,05), indiquant une relation dose-réponse claire. Pendant la période de traitement principale, l'incidence des événements indésirables (EI) (79,3 % contre 81,5 %) et des EI liés au médicament (48,9 % contre 56,6 %) était comparable entre le groupe placebo et le groupe ivarmacitinib 4 mg, tandis que l'incidence était légèrement plus élevée dans le groupe ivarmacitinib 8 mg (90,5 % pour les EI et 64,0 % pour les EI liés au médicament). Pendant la période de traitement principale, les EI les plus courants (≥10 %) dans le groupe placebo étaient l'infection des voies respiratoires supérieures (13,8 %) et l'anémie (11,7 %) ; dans le groupe ivarmacitinib 4 mg, c'étaient l'infection des voies respiratoires supérieures (21,7 %) et l'hyperlipidémie (15,3 %) ; et dans le groupe ivarmacitinib 8 mg, c'étaient l'infection des voies respiratoires supérieures (22,8 %), l'hyperlipidémie (12,2 %) et l'hypercholestérolémie (10,1 %).

Actuellement, il n'y a aucun rapport sur l'utilisation de l'ivarmacitinib dans la PR csDMARDs-IR. Ce projet vise à étudier l'efficacité thérapeutique et la sécurité de l'ivarmacitinib dans la PR csDMARDs-IR. D'autres inhibiteurs de JAK1 ont exploré la faisabilité de telles recherches, et cette étude peut fournir des preuves sur l'efficacité et la sécurité de l'ivarmacitinib en tant que traitement de deuxième intention pour les patients csDMARDs-IR. Elle explorera l'efficacité thérapeutique de l'ivarmacitinib aux niveaux du séquençage unicellulaire et de l'ARN-seq, offrant de nouvelles options de traitement pour les patients atteints de PR.