Effektivitet og sikkerhed af Ivarmacitinib-monoterapi i behandlingen af csDMARDs-IR-reumatoid arthritis

Reumatoid arthritis (RA), en kronisk, progressiv og invalidiserende autoimmun sygdom, der primært påvirker små led [1], har en global prævalens på cirka 0,5% til 1,0%. Ifølge estimater fra Chinese Rheumatism Data Center (CRDC) er prævalensen i Kina 0,42% med omkring 5 millioner patienter, hvoraf cirka 70% er kvinder og 55% er over 55 år gamle [2]. Den globale aldersstandardiserede prævalens er 208,8 tilfælde pr. 100.000 indbyggere, hvilket viser en betydelig stigning på 14,1% siden 1990. Det estimeres, at der vil være 31,7 millioner RA-patienter globalt i 2050, hvilket repræsenterer en 80,2% stigning i antallet af tilfælde sammenlignet med 2020 [3].

RA er en livslang sygdom kendetegnet ved høje invaliditetsrater, betydelige økonomiske byrder, lang sygdomsvarighed og en høj andel af moderate til svære tilfælde. På grund af kronisk inflammation kan RA påvirke indre organer udover led, hvilket fører til komplikationer som interstitiel lungesygdom, skrøbelighedsfrakturer, kardiovaskulære og cerebrovaskulære komplikationer og tumorer. Eftersom overlevelsen for RA-patienter i Kina gradvist øges, vil flere patienter blive klassificeret som havende "store sygdomme". I øjeblikket inkluderer almindeligt anvendte behandlingslægemidler konventionelle syntetiske sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (csDMARDs), biologische sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (bDMARDs), målrettede syntetiske sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (tsDMARDs), ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, glukokortikoider og traditionel kinesisk medicin. csDMARDs, repræsenteret af metotrexat, er førstevalgslægemidler for RA-patienter [4]. Dog opnår halvdelen til to tredjedele af patienterne ikke tilfredsstillende sygdomskontrol med metotrexatmonoterapi [5]. Den optimale rækkefølge af forskellige lægemidler for disse patienter er et klinisk fokuspunkt.

Flere studier har undersøgt effektiviteten og sikkerheden af bDMARDs hos patienter med utilstrækkelig respons på csDMARDs (csDMARDs-IR). Forskning indikerer, at for patienter med utilstrækkelig respons på metotrexat, forbedrer skift til eller tilføjelse af upadacitinib ACR20-responsraterne signifikant, hvor monoterapi viser højere sikkerhed [6]. Filgotinib viste overlegen effektivitet sammenlignet med placebo hos RA-patienter med utilstrækkelig respons på metotrexat, med ACR20-responsrater på 76,6% i 200 mg-gruppen og 69,8% i 100 mg-gruppen efter 12 uger, sammenlignet med kun 49,9% i placebogruppen (alle p<0,001) [7].

JAK-kinasefamilien spiller en afgørende rolle i intracellulære immun- og inflammatoriske signalveje [8]. Ivarmacitinib er et nyt småmolekyle-målrettet lægemiddel, der præcist hæmmer JAK1 og derved blokerer signaleringen af forskellige cytokiner (såsom interleukiner) og regulerer immunrespons for at reducere produktionen af inflammatoriske mediatorer [9].

Et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase II-studie (SHR0302-201), der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ivarmacitinib-tabletter hos patienter med moderat til svær aktiv RA, har gennemført rekruttering af alle forsøgspersoner og kerneperiode-dataanalyse, med forlænget periode-data under analyse. I de første 12 uger (kernebehandlingsperiode) blev 194 forsøgspersoner rekrutteret, og 174 gennemførte behandlingen. SHR0302-201 kernebehandlingsperiode-analyse afslørede, at efter 12 ugers dosering var andelen af forsøgspersoner, der opnåede 20% forbedring i American College of Rheumatology's kernekriterier for RA-sygdomsaktivitet (ACR20), højest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen (77,8%), efterfulgt af 4 mg-gruppen (67,5%), med signifikante statistiske forskelle sammenlignet med placebogruppen (27,0%) (P<0,01). Andelene af forsøgspersoner, der opnåede 50% (ACR50) og 70% (ACR70) forbedringer, var også højest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen, hvilket viste en dosis-respons-relation. Efter 12 ugers dosering var forbedringen i 28-led Disease Activity Score baseret på C-reaktivt protein (DAS28-CRP) fra baseline højest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen, efterfulgt af 4 mg-gruppen, med signifikante forskelle sammenlignet med placebogruppen (P<0,05), hvilket indikerer en klar dosis-respons-relation. Under kernebehandlingsperioden oplevede mindst én behandlingsrelateret bivirkning (TEAE) 23 forsøgspersoner (62,2%) i placebogruppen og 116 forsøgspersoner (73,9%) i ivarmacitinib-gruppen samlet set. Ifølge MedDRA-systemorganklassifikationen var den højeste forekomst af TEAE'er infektioner og parasitter, med 6 tilfælde (16,2%) i placebogruppen og 48 tilfælde (30,6%) i ivarmacitinib-gruppen samlet set. Den højeste forekomst var i ivarmacitinib 8 mg-gruppen (22 tilfælde, 48,9%), efterfulgt af 4 mg-gruppen (9 tilfælde, 22,5%). Ifølge MedDRA's foretrukne termer var den mest almindelige bivirkning med en forekomst ≥5% øvre luftvejsinfektion, med 3 tilfælde (8,1%) i placebogruppen og 33 tilfælde (21,0%) i ivarmacitinib-gruppen samlet set. Øvre luftvejsinfektion var mest almindelig i ivarmacitinib 8 mg-gruppen (18 tilfælde, 40,0%), efterfulgt af 4 mg-gruppen (6 tilfælde, 15,0%).

Et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase III-studie (SHR0302-301), der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ivarmacitinib-tabletter hos patienter med moderat til svær aktiv RA, har gennemført rekruttering af alle forsøgspersoner og kerneperiode-dataanalyse, med forlænget periode-data under analyse. I de første 24 uger (kernebehandlingsperiode) blev 566 forsøgspersoner rekrutteret, og 496 gennemførte behandlingen [9]. SHR0302-301 kernebehandlingsperiode-analyse afslørede, at efter 24 ugers dosering var andelen af forsøgspersoner, der opnåede ACR20, højest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen (75,1%), efterfulgt af 4 mg-gruppen (70,4%), med signifikante statistiske forskelle sammenlignet med placebogruppen (40,4%) (P<0,01). Andelene af forsøgspersoner, der opnåede ACR50 og ACR70, var også højest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen, hvilket viste en dosis-respons-relation. Efter 24 ugers dosering var forbedringen i DAS28-CRP fra baseline højest i ivarmacitinib 8 mg-gruppen, efterfulgt af 4 mg-gruppen, med signifikante forskelle sammenlignet med placebogruppen (P<0,05), hvilket indikerer en klar dosis-respons-relation. Under kernebehandlingsperioden var forekomsten af bivirkninger (AEs) (79,3% vs 81,5%) og lægemiddelrelaterede AEs (48,9% vs 56,6%) sammenlignelig mellem placebogruppen og ivarmacitinib 4 mg-gruppen, mens forekomsten var lidt højere i ivarmacitinib 8 mg-gruppen (90,5% for AEs og 64,0% for lægemiddelrelaterede AEs). Under kernebehandlingsperioden var de mest almindelige (≥10%) AEs i placebogruppen øvre luftvejsinfektion (13,8%) og anæmi (11,7%); i ivarmacitinib 4 mg-gruppen var de øvre luftvejsinfektion (21,7%) og hyperlipidæmi (15,3%); og i ivarmacitinib 8 mg-gruppen var de øvre luftvejsinfektion (22,8%), hyperlipidæmi (12,2%) og hyperkolesterolæmi (10,1%).

I øjeblikket er der ingen rapporter om brugen af ivarmacitinib i csDMARDs-IR RA. Dette projekt har til formål at undersøge den terapeutiske effektivitet og sikkerhed af ivarmacitinib i csDMARDs-IR RA. Andre JAK1-hæmmere har undersøgt gennemførligheden af sådan forskning, og denne undersøgelse kan give bevis for effektiviteten og sikkerheden af ivarmacitinib som en andenlinjebehandling for csDMARDs-IR-patienter. Den vil undersøge den terapeutiske effektivitet af ivarmacitinib på enkeltcelle-sekventerings- og RNA-seq-niveauer, hvilket tilbyder nye behandlingsmuligheder for RA-patienter.