Efficacia e sicurezza di Ivarmacitinib in monoterapia nel trattamento dell'artrite reumatoide csDMARDs-IR

L'artrite reumatoide (AR), una malattia autoimmune cronica, progressiva e invalidante che colpisce principalmente le piccole articolazioni [1], ha un tasso di prevalenza mondiale di circa lo 0,5% all'1,0%. Secondo le stime del Chinese Rheumatism Data Center (CRDC), il tasso di prevalenza in Cina è dello 0,42%, con circa 5 milioni di pazienti, di cui circa il 70% sono donne e il 55% ha più di 55 anni [2]. Il tasso di prevalenza globale standardizzato per età è di 208,8 casi ogni 100.000 abitanti, con un aumento significativo del 14,1% dal 1990. Si stima che entro il 2050 ci saranno 31,7 milioni di pazienti con AR in tutto il mondo, con un aumento dell'80,2% dei casi rispetto al 2020 [3].

L'AR è una malattia permanente caratterizzata da alti tassi di disabilità, oneri economici significativi, lunga durata della malattia e un'alta percentuale di casi da moderati a gravi. A causa dell'infiammazione cronica, l'AR può colpire gli organi interni oltre alle articolazioni, portando a complicazioni come la malattia polmonare interstiziale, fratture da fragilità, complicazioni cardiovascolari e cerebrovascolari e tumori. Poiché il tempo di sopravvivenza dei pazienti con AR in Cina aumenta gradualmente, sempre più pazienti saranno classificati come affetti da "malattie gravi". Attualmente, i farmaci di trattamento comunemente utilizzati includono farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici convenzionali (csDMARD), farmaci antireumatici modificanti la malattia biologici (bDMARD), farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici mirati (tsDMARD), farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi e medicina tradizionale cinese. I csDMARD, rappresentati dal metotrexato, sono i farmaci di prima linea per i pazienti con AR [4]. Tuttavia, da metà a due terzi dei pazienti non raggiungono un controllo soddisfacente della malattia con la monoterapia con metotrexato [5]. La sequenza ottimale di diversi farmaci per questi pazienti è un focus clinico.

Diversi studi hanno esplorato l'efficacia e la sicurezza dei bDMARD nei pazienti con risposta inadeguata ai csDMARD (csDMARD-IR). La ricerca indica che per i pazienti con risposta inadeguata al metotrexato, il passaggio all'upadacitinib o la sua aggiunta migliora significativamente i tassi di risposta ACR20, con la monoterapia che mostra una sicurezza più elevata [6]. Il filgotinib ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo nei pazienti con AR con risposta inadeguata al metotrexato, con tassi di risposta ACR20 del 76,6% nel gruppo da 200 mg e del 69,8% nel gruppo da 100 mg a 12 settimane, rispetto a solo il 49,9% nel gruppo placebo (tutti p<0,001) [7].

La famiglia di chinasi JAK svolge un ruolo cruciale nelle vie di segnalazione immunitarie e infiammatorie intracellulari [8]. L'ivarmacitinib è un nuovo farmaco mirato a piccole molecole che inibisce in modo preciso JAK1, bloccando così la segnalazione di varie citochine (come le interleuchine) e regolando le risposte immunitarie per ridurre la produzione di mediatori infiammatori [9].

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di Fase II (SHR0302-201) che valuta l'efficacia e la sicurezza delle compresse di ivarmacitinib in pazienti con AR attiva da moderata a grave ha completato l'arruolamento di tutti i soggetti e l'analisi dei dati del periodo centrale, con i dati del periodo esteso in fase di analisi. Nelle prime 12 settimane (periodo di trattamento centrale), sono stati arruolati 194 soggetti e 174 hanno completato il trattamento. L'analisi del periodo di trattamento centrale di SHR0302-201 ha rivelato che dopo 12 settimane di somministrazione, la proporzione di soggetti che hanno raggiunto un miglioramento del 20% nei criteri principali dell'American College of Rheumatology per la valutazione dell'attività della malattia AR (ACR20) era più alta nel gruppo ivarmacitinib 8 mg (77,8%), seguita dal gruppo 4 mg (67,5%), con differenze statisticamente significative rispetto al gruppo placebo (27,0%) (P<0,01). Le proporzioni di soggetti che hanno raggiunto miglioramenti del 50% (ACR50) e del 70% (ACR70) erano anche più alte nel gruppo ivarmacitinib 8 mg, mostrando una relazione dose-risposta. Dopo 12 settimane di somministrazione, il miglioramento nel punteggio di attività della malattia a 28 articolazioni basato sulla proteina C-reattiva (DAS28-CRP) rispetto al basale era più alto nel gruppo ivarmacitinib 8 mg, seguito dal gruppo 4 mg, con differenze significative rispetto al gruppo placebo (P<0,05), indicando una chiara relazione dose-risposta. Durante il periodo di trattamento centrale, almeno un evento avverso emergente dal trattamento (TEAE) si è verificato in 23 soggetti (62,2%) nel gruppo placebo e 116 soggetti (73,9%) nel gruppo ivarmacitinib complessivo. Secondo la classificazione degli organi del sistema MedDRA, l'incidenza più alta di TEAE era per infezioni e infestazioni, con 6 casi (16,2%) nel gruppo placebo e 48 casi (30,6%) nel gruppo ivarmacitinib complessivo. L'incidenza più alta era nel gruppo ivarmacitinib 8 mg (22 casi, 48,9%), seguito dal gruppo 4 mg (9 casi, 22,5%). Secondo i termini preferiti MedDRA, l'evento avverso più comune con un'incidenza ≥5% era l'infezione delle vie respiratorie superiori, con 3 casi (8,1%) nel gruppo placebo e 33 casi (21,0%) nel gruppo ivarmacitinib complessivo. L'infezione delle vie respiratorie superiori era più comune nel gruppo ivarmacitinib 8 mg (18 casi, 40,0%), seguito dal gruppo 4 mg (6 casi, 15,0%).

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di Fase III (SHR0302-301) che valuta l'efficacia e la sicurezza delle compresse di ivarmacitinib in pazienti con AR attiva da moderata a grave ha completato l'arruolamento di tutti i soggetti e l'analisi dei dati del periodo centrale, con i dati del periodo esteso in fase di analisi. Nelle prime 24 settimane (periodo di trattamento centrale), sono stati arruolati 566 soggetti e 496 hanno completato il trattamento [9]. L'analisi del periodo di trattamento centrale di SHR0302-301 ha rivelato che dopo 24 settimane di somministrazione, la proporzione di soggetti che hanno raggiunto ACR20 era più alta nel gruppo ivarmacitinib 8 mg (75,1%), seguita dal gruppo 4 mg (70,4%), con differenze statisticamente significative rispetto al gruppo placebo (40,4%) (P<0,01). Le proporzioni di soggetti che hanno raggiunto ACR50 e ACR70 erano anche più alte nel gruppo ivarmacitinib 8 mg, mostrando una relazione dose-risposta. Dopo 24 settimane di somministrazione, il miglioramento in DAS28-CRP rispetto al basale era più alto nel gruppo ivarmacitinib 8 mg, seguito dal gruppo 4 mg, con differenze significative rispetto al gruppo placebo (P<0,05), indicando una chiara relazione dose-risposta. Durante il periodo di trattamento centrale, l'incidenza di eventi avversi (AE) (79,3% vs 81,5%) e di AE correlati al farmaco (48,9% vs 56,6%) era comparabile tra il gruppo placebo e il gruppo ivarmacitinib 4 mg, mentre l'incidenza era leggermente più alta nel gruppo ivarmacitinib 8 mg (90,5% per AE e 64,0% per AE correlati al farmaco). Durante il periodo di trattamento centrale, gli AE più comuni (≥10%) nel gruppo placebo erano infezione delle vie respiratorie superiori (13,8%) e anemia (11,7%); nel gruppo ivarmacitinib 4 mg, erano infezione delle vie respiratorie superiori (21,7%) e iperlipidemia (15,3%); e nel gruppo ivarmacitinib 8 mg, erano infezione delle vie respiratorie superiori (22,8%), iperlipidemia (12,2%) e ipercolesterolemia (10,1%).

Attualmente, non ci sono segnalazioni sull'uso dell'ivarmacitinib nell'AR csDMARD-IR. Questo progetto mira a indagare l'efficacia terapeutica e la sicurezza dell'ivarmacitinib nell'AR csDMARD-IR. Altri inibitori di JAK1 hanno esplorato la fattibilità di tale ricerca, e questo studio può fornire prove sull'efficacia e la sicurezza dell'ivarmacitinib come trattamento di seconda linea per i pazienti csDMARD-IR. Esplorerà l'efficacia terapeutica dell'ivarmacitinib a livello di sequenziamento a singola cellula e RNA-seq, offrendo nuove opzioni di trattamento per i pazienti con AR.