Efektivita a bezpečnost monoterapie ivarmacitinibem při léčbě revmatoidní artritidy rezistentní na csDMARDs

Revmatoidní artritida (RA), chronické, progresivní a invalidizující autoimunitní onemocnění postihující primárně malé klouby [1], má celosvětovou prevalenci přibližně 0,5 % až 1,0 %. Podle odhadů Čínského centra pro revmatologická data (CRDC) je prevalence v Číně 0,42 %, s přibližně 5 miliony pacientů, z nichž zhruba 70 % jsou ženy a 55 % je starších 55 let [2]. Celosvětová standardizovaná prevalence podle věku je 208,8 případů na 100 000 obyvatel, což představuje významný nárůst o 14,1 % od roku 1990. Odhaduje se, že do roku 2050 bude na celém světě 31,7 milionu pacientů s RA, což představuje nárůst počtu případů o 80,2 % ve srovnání s rokem 2020 [3].

RA je celoživotní onemocnění charakterizované vysokou mírou invalidity, významnou ekonomickou zátěží, dlouhým trváním onemocnění a vysokým podílem středně těžkých až těžkých případů. Kvůli chronickému zánětu může RA kromě kloubů postihnout i vnitřní orgány, což vede ke komplikacím, jako je intersticiální plicní onemocnění, fraktury z křehkosti, kardiovaskulární a cerebrovaskulární komplikace a nádory. Jak se doba přežití pacientů s RA v Číně postupně prodlužuje, více pacientů bude klasifikováno jako pacienti s „závažnými onemocněními“. V současné době běžně používané léčebné léky zahrnují konvenční syntetické chorobu modifikující antirevmatika (csDMARDs), biologická chorobu modifikující antirevmatika (bDMARDs), cílená syntetická chorobu modifikující antirevmatika (tsDMARDs), nesteroidní protizánětlivé léky, glukokortikoidy a tradiční čínskou medicínu. csDMARDs, zastoupené methotrexátem, jsou léky první volby pro pacienty s RA [4]. Nicméně u jedné poloviny až dvou třetin pacientů není monoterapie methotrexátem dostatečně účinná pro kontrolu onemocnění [5]. Optimální pořadí podávání různých léků u těchto pacientů je klinickým zaměřením.

Několik studií zkoumalo účinnost a bezpečnost bDMARDs u pacientů s nedostatečnou odpovědí na csDMARDs (csDMARDs-IR). Výzkum ukazuje, že u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát přechod na nebo přidání upadacitinibu významně zlepšuje míru odpovědi ACR20, přičemž monoterapie vykazuje vyšší bezpečnost [6]. Filgotinib prokázal nadřazenou účinnost oproti placebu u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, s mírou odpovědi ACR20 76,6 % ve skupině 200 mg a 69,8 % ve skupině 100 mg po 12 týdnech, ve srovnání s pouze 49,9 % ve skupině s placebem (vše p<0,001) [7].

Rodina kináz JAK hraje klíčovou roli v intracelulárních imunitních a zánětlivých signálních drahách [8]. Ivarmacitinib je nový cílený lék s malou molekulou, který přesně inhibuje JAK1, čímž blokuje signalizaci různých cytokinů (jako jsou interleukiny) a reguluje imunitní odpovědi, aby snížil produkci zánětlivých mediátorů [9].

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II (SHR0302-201) hodnotící účinnost a bezpečnost tablet ivarmacitinibu u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní RA dokončila nábor všech subjektů a analýzu dat z jádrového období, přičemž data z prodlouženého období jsou v analýze. V prvních 12 týdnech (jádrové léčebné období) bylo zařazeno 194 subjektů a 174 dokončilo léčbu. Analýza jádrového léčebného období studie SHR0302-201 odhalila, že po 12 týdnech podávání byl podíl subjektů dosahujících 20% zlepšení podle základních kritérií Americké vysoké školy revmatologie pro hodnocení aktivity onemocnění RA (ACR20) nejvyšší ve skupině s ivarmacitinibem 8 mg (77,8 %), následované skupinou 4 mg (67,5 %), s významnými statistickými rozdíly ve srovnání se skupinou s placebem (27,0 %) (P<0,01). Podíly subjektů dosahujících 50% (ACR50) a 70% (ACR70) zlepšení byly také nejvyšší ve skupině s ivarmacitinibem 8 mg, což ukazuje na dávkově závislý vztah. Po 12 týdnech podávání bylo zlepšení skóre aktivity onemocnění 28 kloubů založeného na C-reaktivním proteinu (DAS28-CRP) od výchozí hodnoty nejvyšší ve skupině s ivarmacitinibem 8 mg, následované skupinou 4 mg, s významnými rozdíly ve srovnání se skupinou s placebem (P<0,05), což ukazuje na jasný dávkově závislý vztah. Během jádrového léčebného období došlo k nejméně jedné léčbou vyvolané nežádoucí příhodě (TEAE) u 23 subjektů (62,2 %) ve skupině s placebem a u 116 subjektů (73,9 %) celkem ve skupině s ivarmacitinibem. Podle klasifikace orgánových systémů MedDRA byla nejvyšší incidence TEAE infekce a napadení parazity, s 6 případy (16,2 %) ve skupině s placebem a 48 případy (30,6 %) celkem ve skupině s ivarmacitinibem. Nejvyšší incidence byla ve skupině s ivarmacitinibem 8 mg (22 případů, 48,9 %), následované skupinou 4 mg (9 případů, 22,5 %). Podle preferovaných termínů MedDRA byla nejčastější nežádoucí příhodou s incidencí ≥5 % infekce horních cest dýchacích, s 3 případy (8,1 %) ve skupině s placebem a 33 případy (21,0 %) celkem ve skupině s ivarmacitinibem. Infekce horních cest dýchacích byla nejčastější ve skupině s ivarmacitinibem 8 mg (18 případů, 40,0 %), následované skupinou 4 mg (6 případů, 15,0 %).

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (SHR0302-301) hodnotící účinnost a bezpečnost tablet ivarmacitinibu u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní RA dokončila nábor všech subjektů a analýzu dat z jádrového období, přičemž data z prodlouženého období jsou v analýze. V prvních 24 týdnech (jádrové léčebné období) bylo zařazeno 566 subjektů a 496 dokončilo léčbu [9]. Analýza jádrového léčebného období studie SHR0302-301 odhalila, že po 24 týdnech podávání byl podíl subjektů dosahujících ACR20 nejvyšší ve skupině s ivarmacitinibem 8 mg (75,1 %), následované skupinou 4 mg (70,4 %), s významnými statistickými rozdíly ve srovnání se skupinou s placebem (40,4 %) (P<0,01). Podíly subjektů dosahujících ACR50 a ACR70 byly také nejvyšší ve skupině s ivarmacitinibem 8 mg, což ukazuje na dávkově závislý vztah. Po 24 týdnech podávání bylo zlepšení DAS28-CRP od výchozí hodnoty nejvyšší ve skupině s ivarmacitinibem 8 mg, následované skupinou 4 mg, s významnými rozdíly ve srovnání se skupinou s placebem (P<0,05), což ukazuje na jasný dávkově závislý vztah. Během jádrového léčebného období byla incidence nežádoucích příhod (AE) (79,3 % vs 81,5 %) a léčbou souvisejících AE (48,9 % vs 56,6 %) srovnatelná mezi skupinou s placebem a skupinou s ivarmacitinibem 4 mg, zatímco incidence byla mírně vyšší ve skupině s ivarmacitinibem 8 mg (90,5 % pro AE a 64,0 % pro léčbou související AE). Během jádrového léčebného období byly nejčastějšími (≥10 %) AE ve skupině s placebem infekce horních cest dýchacích (13,8 %) a anémie (11,7 %); ve skupině s ivarmacitinibem 4 mg to byly infekce horních cest dýchacích (21,7 %) a hyperlipidemie (15,3 %); a ve skupině s ivarmacitinibem 8 mg to byly infekce horních cest dýchacích (22,8 %), hyperlipidemie (12,2 %) a hypercholesterolémie (10,1 %).

V současné době nejsou k dispozici žádné zprávy o použití ivarmacitinibu u csDMARDs-IR RA. Tento projekt si klade za cíl prozkoumat terapeutickou účinnost a bezpečnost ivarmacitinibu u csDMARDs-IR RA. Jiné inhibitory JAK1 prozkoumaly proveditelnost takového výzkumu a tato studie může poskytnout důkazy o účinnosti a bezpečnosti ivarmacitinibu jako léčby druhé linie pro pacienty s csDMARDs-IR. Prozkoumá terapeutickou účinnost ivarmacitinibu na úrovni sekvenování jednotlivých buněk a RNA-seq, což nabídne nové možnosti léčby pro pacienty s RA.