MAGE-A4陽性間葉系悪性腫瘍に対するTCR-Tの探索的臨床試験

対象基準：

1. 自発的に書面によるインフォームド・コンセントに署名すること。
2. 性別は問わない。年齢範囲：18歳から75歳（境界値を含む）。
3. 組織病理学的に確認された進行性間葉系悪性腫瘍（乳房の悪性葉状腫瘍、軟部組織肉腫、骨肉腫などに限定されない）を有すること。治療後に進行した再発腫瘍、転移性腫瘍、または局所進行性腫瘍で外科的切除が不可能であり、少なくとも1ラインの標準治療に失敗した、または耐容できないこと。
4. 少なくとも1つの測定可能な病変（RECIST1.1に基づく）を有すること。

5. 免疫組織化学法で検出された患者腫瘍組織中のMAGE-A4発現のHスコアが30点以上に達していること。

   Hスコア = 1×（弱陽性細胞の割合） + 2×（中等度陽性細胞の割合） + 3×（強陽性細胞の割合）。スコア範囲は0から300。

6. HLA-A*02陽性であること。ただし以下の状況を除く：

   ① いずれかの対立遺伝子がHLA-A*02:05である場合、またはいずれかのHLA-A*02対立遺伝子がHLA-A*02:05と同じ抗原結合ドメインを有する場合。

   ② HLA-A*02:07（またはHLA-A*02:07と同じ抗原結合ドメインを有するHLA-A*02対立遺伝子）またはいずれかのA*02ヌル対立遺伝子が唯一のHLA-A*02対立遺伝子である場合。

   例：HLA*02:01とHLA*02:07の両方を有する被験者はこの対象基準を満たす。

7. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが0または1であること。
8. 予想生存期間が3ヶ月以上であること。
9. TCR-T調製のための末梢血採取が可能であること。
10. 絶対好中球数 ≥ 1×10^9/L。
11. 血小板数 ≥ 50×10^9/L、ヘモグロビン > 90g/dL。
12. 絶対リンパ球数 ≥ 0.5×10^9/L。

13. 適切な正常臓器機能を示すこと：

    1. アラニンアミノトランスフェラーゼ ≤ 2.5×ULN（正常上限値）。
    2. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ≤ 2.5×ULN。
    3. クレアチニンクリアランス率 ≥ 60 mL/min。
    4. 血清総ビリルビン ≤ 1.5×ULN。
    5. 心エコー検査により被験者の左室駆出率（LVEF）が50%以上と診断され、臨床的に有意な心嚢液貯留が認められないこと。
    6. 臨床的に有意な心電図異常が認められないこと。
    7. 室内自然空気環境下で、基礎酸素飽和度が95%を超えること。
14. 妊娠可能年齢の女性は、スクリーニング期間およびベースライン期間中の血液中ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）（免疫蛍光法）による妊娠検査結果が陰性であり、輸注後少なくとも1年間有効な避妊措置を講じることに同意すること。パートナーが妊娠可能年齢の女性である男性患者は、輸注後少なくとも1年間有効なバリア避妊法を使用し、精子提供を避けることに同意すること。避妊法には、1つの高効率避妊法と1つの追加的（バリア）避妊法を含める必要があり、スクリーニング開始からTCR-T細胞輸注後少なくとも1年間、または連続した2回のフローサイトメトリー検査でTCR-T細胞が検出されなくなるまで（いずれか遅い方まで）使用すること。
15. TCR-T調製のための末梢血採取前およびリンパ球枯渇化学療法前に、事前の抗腫瘍治療から指定された休薬期間を設けること：1）抗血管新生薬：4週間；2）化学療法および標的治療：3週間；3）放射線療法：2週間；4）内分泌療法：1週間。事前治療に関連する有害事象がCTCAEバージョン5.0基準のGrade≤1に回復していること、または上記の正常臓器機能基準を満たしていること。ただし、末梢神経障害2度、脱毛症、白斑、甲状腺ホルモン補充療法で管理された甲状腺機能低下症、インスリン療法で管理された1型糖尿病、および研究者の判断によりTCR-T輸注によって悪化しないと考えられるその他の不可逆的な毒性事象（例：難聴）を除く。

除外基準：

1. 他の悪性腫瘍を患っていること（5年以上無病状態の非黒色腫皮膚がん、外科的治療を受け再発徴候のない子宮頸部上皮内癌、膀胱上皮内癌、乳房上皮内癌を除く）。
2. 本計画への遵守やインフォームド・コンセントの署名に影響を与える可能性のある精神障害の既往歴があること。
3. コントロール不良の高血圧（収縮期血圧 > 160 mmHg および/または 拡張期血圧 > 90 mmHg）、またはインフォームド・コンセント署名前1年以内にIII-IV度の心不全、心筋梗塞、冠動脈形成術またはステント留置術、不安定狭心症、またはその他の臨床的に顕著な症状を伴う心疾患を患ったことがあること、またはスクリーニング中に男性でQTc間隔が450 msを超え、女性で470 msを超えること（QTc間隔はFridericia式で計算）。
4. 既知の活動性中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎があること。ただし、事前に治療され画像的に安定したCNS転移、または薬物治療を必要とせずコルチコステロイド依存性でないCNS転移を除く。脳転移の画像的安定性を示すためには、治療後の脳画像評価が少なくとも2回必要である：（1）最初の脳画像は脳転移治療完了後に取得すること；（2）2回目の脳画像はスクリーニング期間中に、かつ前回の治療後脳画像から4週間後に取得すること。

5. 以下のウイルス学的検査結果のいずれかが陽性であること：

   1. ヒト免疫不全ウイルス抗体（HIV抗体）。
   2. B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはB型肝炎コア抗原（HBcAg）陽性の患者は、HBV DNAレベルが正常であれば参加可能。C型肝炎抗体陽性の参加者は、HBV DNAレベルが正常であれば参加可能。C型肝炎抗体陽性の参加者は抗ウイルス療法を受け、本試験中に定期的なDNAコピー数検査を受けること。
   3. 梅毒トレポネーマ抗体（TP抗体）。必要に応じて、登録前に活動性梅毒を除外するための追加検査を実施可能。
6. 制御不能または静脈内投与による治療を必要とする真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症が存在する、または疑われること。
7. 活動性胃腸出血、凝固障害などの顕著な出血傾向を示すこと。
8. 重度のアレルギーまたはアレルギー体質の既往歴があること。
9. 過去2年以内に全身性免疫抑制剤/全身性疾患調節薬を必要とする自己免疫疾患（クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど）の既往歴があること。
10. スクリーニング期間中に間質性肺疾患（肺炎、肺線維症など）を患ったことがある、または臨床的に有意な呼吸器疾患の既往歴があること。
11. 臓器移植の既往歴があること。
12. 過去6か月以内に同一標的を対象とした遺伝子療法またはその他の細胞療法を受けたことがあること。
13. インフォームド・コンセント署名前4週間以内に他の臨床試験に参加したことがある、またはインフォームド・コンセント署名日が前回の臨床試験参加からの薬物の5半減期内であること（いずれか長い方）。
14. 生理的、家族的、社会的、地理的、またはその他の要因により遵守が不十分で、研究プロトコールおよび追跡計画に協力・従うことができないこと。
15. シクロホスファミド、フルダラビン、IL-2、または研究治療に関連するその他の薬剤に対する禁忌があること。
16. 研究治療開始後12週間以内に全身性コルチコステロイド治療（デキサメタゾン5 mg/日以上または同等量の他のコルチコステロイド）またはその他の免疫抑制薬治療を必要とする合併症があること。
17. 授乳を中止する意思のない授乳中の女性。
18. 研究者が対象群への組み入れに不適切と判断するその他の状態があること。