TCR-T:n kliininen tutkimus MAGE-A4-positiivisista mesenkymaalista maligniteeteista

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoisesti allekirjoitettu kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake;
2. Sukupuolta ei rajoiteta. Ikäalue: 18–75-vuotiaat (kriittinen arvo mukaan lukien).
3. Histopatologisesti vahvistettu edistynyt mesenkymaalinen pahanlaatuisuus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen rinnan pahanlaatuisiin fyllodes-kasvaimiin, pehmytkudosarkoomaan, osteosarkoomaan jne. On toistuvia kasvaimia, etäpesäkkeitä tai paikallisesti edistyneitä kasvaimia, jotka ovat edenneet hoidon jälkeen eikä niitä voida poistaa kirurgisesti, ja vähintään yksi standardihoidon linja on epäonnistunut tai sietämätön.
4. Vähintään yksi mitattava leesio (RECIST1.1:n mukaisesti);

5. Potilaan kasvainkudoksessa immunohistokemialla havaittu MAGE-A4-ilmentymän H-pistemäärä saavutti 30 pistettä tai enemmän.

   H-pistemäärä = 1 × (heikosti positiivisten solujen prosenttiosuus) + 2 × (kohtalaisesti positiivisten solujen prosenttiosuus) + 3 × (voimakkaasti positiivisten solujen prosenttiosuus), pistemäärän alue 0–300.

6. HLA-A*02-positiivinen, lukuun ottamatta seuraavia tilanteita:

   ① HLA-A*02:05 kummassakin alleelissa; Tai kumpikin HLA-A*02-alleeli, jolla on sama antigeenin sitoutumisalue kuin HLA-A*02:05:lla;

   ② HLA-A*02:07 (tai HLA-A*02-alleeli, jolla on sama antigeenin sitoutumisalue kuin HLA-A*02:07:llä) tai mikä tahansa A*02-nolla-alleeli ainoana HLA-A*02-alleelina.

   Esimerkiksi kohteet, joissa on sekä HLA*02:01 että HLA*02:07, täyttävät tämän sisällyttämiskriteerin.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tai 1;
8. Odotettu elinaika ≥3 kuukautta;
9. Kyky kerätä perifeeristä verta TCR-T:n valmistusta varten;
10. Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1 × 10^9/L;
11. Verihiutalemäärä ≥ 50 × 10^9/L, hemoglobiini > 90 g/dL;
12. Absoluuttinen lymfosyyttimäärä ≥ 0,5 × 10^9/L;

13. Riittävä normaali elintoiminto:

    1. Alaniiniaminotransferaasi ≤ 2,5 × YLV (ylempi normaaliarvo);
    2. Aspartaattiaminotransferaasi ≤ 2,5 × YLV;
    3. Kreatiniinin puhdistumisnopeus ≥ 60 mL/min;
    4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × YLV;
    5. Ekokardiografialla todettu, että kohteen vasemman kammion poiskutkistumaosuus (LVEF) oli ≥ 50 % eikä kliinisesti merkittävää perikardiaalista nestekertymää havaittu.
    6. Kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia ei havaittu;
    7. Sisätiloissa luonnollisessa ilmassa perus happisaturaatio ylittää 95 %.
14. Syntyväikäisten naisten tulee olla negatiivisia raskaudentuloksissa veren ihmisen korialgonadotropiinin (HCG) (immunofluoresenssimenetelmä) suhteen seulontajakson ja perusjakson aikana ja suostua käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja vähintään vuoden ajan infuusion jälkeen; Miesten, joiden kumppanit ovat synnyttäväikäisiä naisia, tulee suostua käyttämään tehokkaita esteellisiä ehkäisykeinoja vähintään vuoden ajan infuusion jälkeen ja välttää siemenluovutusta. Ehkäisymenetelmien tulee sisältää yksi erittäin tehokas ja yksi lisätehokas (esteellinen) ehkäisymenetelmä, joita tulee käyttää seulonnan alusta vähintään vuoden ajan TCR-T-soluinfuusion jälkeen tai kunnes kaksi peräkkäistä virtaussytometriatutkimusta osoittaa, että TCR-T-soluja ei enää ole (kumpi myöhemmin).
15. Määritetty peseytymisaika edellisistä syöpähoidoista perifeerisen veren keräykseen TCR-T:n valmistusta varten ja ennen lymfodepletio-kemoterapiaa: 1) antiangiogeneettiset lääkkeet: 4 viikkoa; 2) kemoterapia ja kohdennettu hoito: 3 viikkoa; 3) sädehoito: 2 viikkoa; 4) hormonihoidot: 1 viikko. Toipunut aiemmista hoitoon liittyvistä haittavaikutuksista asteeseen ≤ 1 CTCAE version 5.0 kriteerien mukaan tai täyttää yllä määritellyt normaalin elintoiminnon kriteerit, lukuun ottamatta toisen asteen perifeeristä hermovauriota, kaljuutta, leukodermiaa, kilpirauhasen vajaatoimintaa, jota hoidetaan kilpirauhashormonin korvaushoidolla, tyypin 1 diabetesta, jota hoidetaan insuliinihoidolla, ja muita peruuttamattomia myrkyllisyystapahtumia, joita TCR-T-infuusio ei tutkijan mielestä pahenna (esim. kuulonalenema).

Poissulkemiskriteerit:

1. Muiden pahanlaatuisten kasvainten sairastaminen (lukuun ottamatta ei-melanoomaista ihosyöpää, joka on ollut sairaudettomana yli 5 vuotta, kohdunkaulan paikallissyöpää, virtsarakon paikallissyöpää ja rinnan paikallissyöpää, joihin on tehty kirurginen hoito eikä toistumisen merkkejä ole);
2. Mielenterveyden häiriöiden historia, joka voi vaikuttaa tähän suunnitelmaan sitoutumiseen tai estää tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisen;
3. Huonosti hallittu verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg), tai on kärsinyt III–IV-asteisesta sydämen vajaatoiminnasta tai sydäninfarktista, sydänvaltimon pallolaajennuksesta tai stentin asennuksesta, epävakaasta rintakivusta tai muista kliinisesti merkittävistä sydäntauteista vuoden sisällä ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista, tai seulonnassa havaittu QTc-väli miehillä yli 450 ms ja naisilla yli 470 ms (QTc-väli lasketaan Friderician kaavalla).
4. Tunnetut aktiiviset CNS-etäpesäkkeet ja/tai karsinoomaattinen meningitis, lukuun ottamatta aiemmin hoidettuja ja radiografisesti stabiileja CNS-etäpesäkkeitä, tai CNS-etäpesäkkeitä, jotka eivät vaadi lääkitystä ja kortikosteroidiriippuvuutta. Aivometastaasien radiografisen stabiilisuuden osoittamiseksi vaaditaan vähintään 2 hoitojälkeistä aivokuvantamista: (1) Ensimmäinen aivokuvantaminen on saatava aivometastaasien hoidon päätyttyä; (2) Toinen aivokuvantaminen on saatava seulonnassa ja 4 viikkoa edellisen hoitojälkeisen aivokuvantamisen jälkeen.

5. Mikä tahansa seuraavista virologisista testituloksista on positiivinen:

   1. HIV-vasta-aine (HIV-vasta-aine);
   2. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti B-ydinantigeeni (HBcAg) -positiivisia, voivat osallistua, jos HBV-DNA-taso on normaali. Osallistujat, jotka ovat hepatiitti C-vasta-aine -positiivisia, voivat osallistua, jos HBV-DNA-taso on normaali. Osallistujat, jotka ovat hepatiitti C-vasta-aine -positiivisia, voivat saada antiviruslääkitystä ja tehdä säännöllisiä DNA-kopiolukututkimuksia tämän tutkimuksen aikana.
   3. Kuppavasta-aine (TP-vasta-aine). Tarvittaessa voidaan tehdä lisätutkimuksia aktiivisen kuppataudin sulkemiseksi ennen osallistumista.
6. Sienien, bakteerien, virusten tai muiden infektioiden esiintyminen tai epäily hallitsemattomista tai vaativat laskimonsisäistä hoitoa;
7. Merkittävä verenvuototaipumus, kuten aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto, hyytymishäiriö jne.;
8. Vaikeiden allergioiden tai allergisen perustan historia;
9. Autoimmuunisairauksien (kuten Crohnin tauti, reuma, systeeminen lupus erythematosus) historia, jotka ovat vaatineet systemaattista immunosuppressio-/systemaattista tautisäätelevää lääkitystä viimeisen kahden vuoden aikana;
10. Sairastunut interstitiaaliseen keuhkosairauteen (kuten keuhkokuume, keuhkofibroosi) seulontajakson aikana, tai on kliinisesti merkittävä hengitystiesairauksien historia;
11. Elinensiirron historia;
12. Saanut geeniterapiaa tai muuta soluterapiaa samaa kohdetta vastaan 6 kuukauden sisällä;
13. Osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista, tai tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamispäivä on edelleen viimeisimmän kliinisen tutkimuksen osallistumisen jälkeen 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi).
14. Heikko sitoutuminen fysiologisten, perheen, sosiaalisten, maantieteellisten tai muiden tekijöiden vuoksi eikä pysty yhteistyöhön ja tutkimussuunnitelman ja seuranta-ajanjakson noudattamiseen;
15. Vastavaiheet syklofosfamidille, fludarabiinille, IL-2:lle tai muille tutkimushoitoon liittyville lääkkeille;
16. Komplikaatiot, jotka vaativat systemaattista kortikosteroidihoidosta (≥ 5 mg/päivä deksametasonia tai vastaavia annoksia muita kortikosteroideja) tai muuta immunosuppressiivista lääkitystä 12 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
17. Imettävät naiset, jotka eivät halua lopettaa imetystä;
18. Mikä tahansa muu tutkijoiden mielestä ryhmään sopimattomaksi katsottu tila.