Eksploratorisk klinisk studie av TCR-T for MAGE-A4-positive mesenkymale maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signere et skriftlig informert samtykkeskjema;
2. Kjønn er ikke begrenset. Alder: 18 til 75 år (inkludert grenseverdien).
3. Har histopatologisk bekreftet avanserte mesenkymale ondartede svulster, inkludert men ikke begrenset til ondartede fyllodestumorer i brystet, bløtvevssarkomer, osteosarkomer, etc. Har tilbakevendende svulster, metastatiske svulster eller lokalt avanserte svulster som har utviklet seg etter behandling og ikke kan kirurgisk fjernes, og har mislyktes med eller ikke tåler minst én linje med standardbehandling.
4. Har minst én målebar lesjon (ifølge RECIST1.1);

5. H-scoren for MAGE-A4-uttrykk i pasientens svulstvev detektert ved immunhistokjemi nådde 30 poeng eller høyere.

   H-score = 1×(prosentandel svakt positive celler) + 2×(prosentandel moderat positive celler) + 3×(prosentandel sterkt positive celler), med en poengsum fra 0 til 300.

6. HLA-A*02 positiv, unntatt følgende situasjoner:

   ① HLA-A*02:05 i enten allel; Eller enten HLA-A*02-allel som har samme antigenbindingsdomene som HLA-A*02:05;

   ② HLA-A*02:07 (eller HLA-A*02-allelen som har samme antigenbindingsdomene som HLA-A*02:07) eller enhver A*02 null-allel som den eneste HLA-A*02-allelen.

   For eksempel, deltakere som inneholder både HLA*02:01 og HLA*02:07 oppfyller dette inklusjonskriteriet.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0 eller 1;
8. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
9. Har evne til å samle perifert blod for tilberedning av TCR-T;
10. Absolutt neutrofilantall ≥ 1×10^9/L;
11. Blodplater ≥50×10^9/L, hemoglobin >90g/dL;
12. Absolutt lymfocyttantall ≥0.5×10^9/L;

13. Vis tilstrekkelig normal organfunksjon:

    1. Alaninaminotransferase ≤ 2.5× ULN (øvre grense for normalverdi);
    2. Aspartataminotransferase ≤ 2.5× ULN;
    3. Kreatininklarering ≥ 60 mL/min;
    4. Serum totalt bilirubin ≤ 1.5× ULN;
    5. Ekokardiografi diagnostiserte at deltakerens venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) var ≥50% og ingen klinisk signifikant perikardial væske ble observert.
    6. Ingen klinisk signifikante elektrokardiogramavvik ble observert;
    7. I innendørs naturlig luftmiljø, overstiger grunnleggende oksygenmetning 95%.
14. Kvinner i fruktbar alder må ha negative svangerskapsresultater i blod human koriongonadotropin (HCG) (immunofluorescensmetode) i screeningsperioden og baselineperioden, og samtykke til å bruke effektive prevensjonsmidler i minst ett år etter infusjon; Mannlige pasienter hvis partnere er kvinner i fruktbar alder må samtykke til å bruke effektiv barriereprevensjon i minst ett år etter infusjon og unngå sæddonasjon. Prevensjonsmetoder må inkludere en svært effektiv og en ekstra effektiv (barriere) prevensionsmetode, som skal brukes fra starten av screening til minst ett år etter TCR-T-celleinfusjon eller til to påfølgende flowcytometritester viser at TCR-T-celler ikke lenger er tilstede (avhengig av hva som skjer senest).
15. Har en spesifisert utvaskingsperiode fra tidligere anti-tumorterapier til perifert blodinnsamling for TCR-T-tilberedning og før lymfodepleterende kjemoterapi: 1) anti-angiogene legemidler: 4 uker; 2) kjemoterapi og målrettet terapi: 3 uker; 3) stråleterapi: 2 uker; 4) endokrin terapi: 1 uke. Har restituert fra tidligere behandlingsrelaterte bivirkninger til grad ≤1 ifølge CTCAE versjon 5.0 kriterier eller oppfylt kriteriene for normal organfunksjon spesifisert ovenfor, unntatt perifer nerveskade av andre grad, hårtap, vitiligo, hypotyreose kontrollert av thyroideahormonerstatningsterapi, type 1 diabetes kontrollert av insulinbehandling, og andre irreversible toksiske hendelser som ikke vil forverres av TCR-T-infusjon etter forskerens vurdering (f.eks., hørselstap).

Eksklusjonskriterier:

1. Lider av andre ondartede svulster (unntatt ikke-melanom hudkreft som har vært sykdomsfri i mer enn 5 år, cervixcarcinoma in situ, blærecancer in situ og brystkreft in situ som har gjennomgått kirurgisk behandling og viser ingen tegn til tilbakefall);
2. Har en historie med psykiske lidelser som kan påvirke samsvar med denne planen eller forhindre signering av informert samtykkeskjema;
3. Har dårlig kontrollert høyt blodtrykk (systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg), eller har lid av grad III-IV hjertesvikt eller hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stentimplantasjon, ustabil angina pectoris, eller andre hjertesykdommer med fremtredende kliniske symptomer innen ett år før signering av informert samtykkeskjema, eller viser QTc-intervall for menn større enn 450 ms, og for kvinner større enn 470 ms (QTc-intervall beregnes ved hjelp av Fridericia-formelen) under screening.
4. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt unntatt tidligere behandlede og radiografisk stabile CNS-metastaser, eller CNS-metastaser uten medisinbehov og kortikosteroidavhengighet. For å demonstrere radiografisk stabilitet av hjerne-metastaser, kreves minimum 2 post-behandlings hjernebildediagnostiske vurderinger: (1) Den første hjernebildediagnostikken må være tatt etter at behandling av hjerne-metastaser er fullført; (2) Den andre hjernebildediagnostikken må være tatt under screening og 4 uker etter forrige post-behandlings hjernebildediagnostikk.

5. Noen av følgende virologiske testresultater er positive:

   1. Human immunsviktvirus-antistoff (HIV-antistoff);
   2. Pasienter som er hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantigen (HBcAg) positive kan delta forutsatt at HBV DNA-nivået er normalt. Deltakere som er hepatitt C-antistoff positive kan delta forutsatt at HBV DNA-nivået er normalt. Deltakere som er hepatitt C-antistoff positive kan motta anti-virusbehandling, og ta regelmessige DNA-kopiantallstester under denne forsøket.
   3. Treponema pallidum-antistoff (TP-antistoff). Om nødvendig kan ytterligere tester utføres for å utelukke aktiv syfilis før inkludering.
6. Har sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner som eksisterer eller mistenkes å være ukontrollerbare eller krever intravenøs administrering for behandling;
7. Viser betydelig blødningstendens, som aktiv gastrointestinal blødning, koagulasjonsdysfunksjon, etc.
8. Har en historie med alvorlige allergier eller allergisk konstitusjon;
9. Har en historie med autoimmunsykdommer (som Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus) som krever systemisk immunsuppressive/systemisk sykdomsregulerende legemidler innen de siste to årene;
10. Lid av interstitiell lungesykdom (som lungebetennelse, lungesvulst) under screeningsperioden, eller har en klinisk signifikant historie med luftveissykdommer;
11. Har en historie med organtransplantasjon;
12. Har mottatt genterapi eller annen celleterapi rettet mot samme mål innen 6 måneder;
13. Har deltatt i andre kliniske forsøk innen 4 uker før signering av informert samtykkeskjema, eller datoen for signering av informert samtykkeskjema er fortsatt innen 5 halveringstider for legemiddelet fra siste deltakelse i klinisk forsøk (avhengig av hva som er lengst).
14. Viser dårlig samsvar på grunn av fysiologiske, familiære, sosiale, geografiske eller andre faktorer og er ute av stand til å samarbeide og følge forskningsprotokollen og oppfølgingsplanen;
15. Har kontraindikasjoner mot syklofosfamid, fludarabin, IL-2 eller andre legemidler relatert til studiebehandlingen;
16. Har komplikasjoner som krever systemisk kortikosteroidbehandling (≥5 mg/dag deksametason eller ekvivalente doser av andre kortikosteroider) eller annen immunsuppressiv legemiddelbehandling innen 12 uker etter start av studiebehandlingen.
17. Ammede kvinner som ikke er villige til å slutte å amme;
18. Har noen andre forhold som forskere anser som upassende for inkludering i gruppen.