Exploratorisch klinisch onderzoek van TCR-T voor MAGE-A4-positieve mesenchymale maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen;
2. Geslacht is niet beperkt. Leeftijdsbereik: 18 tot 75 jaar (inclusief de kritieke waarde).
3. Heeft histopathologisch bevestigde gevorderde mesenchymale maligniteiten, waaronder maar niet beperkt tot maligne phyllodestumoren van de borst, weke delen sarcomen, osteosarcomen, enz. Heeft recidiverende tumoren, gemetastaseerde tumoren of lokaal gevorderde tumoren die na behandeling zijn gevorderd en niet chirurgisch kunnen worden verwijderd, en heeft gefaald of kan ten minste één lijn van standaardbehandeling niet verdragen.
4. Heeft ten minste één meetbare laesie (volgens RECIST1.1);

5. De H-score van MAGE-A4-expressie in het tumorweefsel van de patiënt, gedetecteerd door immunohistochemie, bereikte 30 punten of hoger.

   H-score = 1×(percentage zwak positieve cellen) + 2×(percentage matig positieve cellen) + 3×(percentage sterk positieve cellen), met een scoringsbereik van 0 tot 300.

6. HLA-A*02 positief, behalve in de volgende situaties:

   ① HLA-A*02:05 in een van de allelen; Of een van de HLA-A*02 allelen met hetzelfde antigeenbindende domein als HLA-A*02:05;

   ② HLA-A*02:07 (of het HLA-A*02 allel met hetzelfde antigeenbindende domein als HLA-A*02:07) of een A*02 null allel als enige HLA-A*02 allel.

   Bijvoorbeeld, proefpersonen met zowel HLA*02:01 als HLA*02:07 voldoen aan dit inclusiecriterium.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score van 0 of 1;
8. Verwachte overlevingstijd ≥3 maanden;
9. Heeft het vermogen om perifeer bloed te verzamelen voor de bereiding van TCR-T;
10. Absoluut neutrofielen aantal ≥ 1×10^9/L;
11. Bloedplaatjesaantal ≥50×10^9/L, hemoglobine >90g/dL;
12. Absoluut lymfocyten aantal ≥0,5×10^9/L;

13. Toon adequate normale orgaanfunctie aan:

    1. Alanine-aminotransferase ≤ 2,5× ULN (bovengrens van normale waarde);
    2. Aspartaat-aminotransferase ≤ 2,5× ULN;
    3. Creatinineklaring ≥ 60 mL/min;
    4. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5× ULN;
    5. Echocardiografie diagnosticeerde dat de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) van de proefpersonen ≥50% was en geen klinisch significante pericardiale effusie werd waargenomen.
    6. Geen klinisch significante elektrocardiogramafwijkingen werden waargenomen;
    7. In de binnen natuurlijke luchtomgeving, overschrijdt de basiszuurstofverzadiging 95%.
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de screeningsperiode en baselineperiode negatieve zwangerschapsresultaten hebben in bloed humaan choriongonadotrofine (HCG) (immunofluorescentiemethode), en instemmen met effectieve anticonceptiemaatregelen gedurende ten minste één jaar na infusie; Mannelijke patiënten waarvan de partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten instemmen met effectieve barrière-anticonceptie gedurende ten minste één jaar na infusie en sperma-donatie vermijden. Anticonceptiemethoden moeten één zeer effectieve en één aanvullende effectieve (barrière) anticonceptiemethode omvatten, die moet worden gebruikt vanaf het begin van de screening tot ten minste één jaar na TCR-T-celinfusie of totdat twee opeenvolgende flowcytometrietests aantonen dat TCR-T-cellen niet meer aanwezig zijn (welke later plaatsvindt).
15. Heeft een gespecificeerde uitwasperiode van eerdere antitumortherapieën tot perifeer bloedverzameling voor TCR-T-bereiding en vóór lymfodepletiechemotherapie: 1) anti-angiogenese geneesmiddelen: 4 weken; 2) chemotherapie en doelgerichte therapie: 3 weken; 3) radiotherapie: 2 weken; 4) endocriene therapie: 1 week. Hersteld zijn van eerdere therapiegerelateerde bijwerkingen tot Graad≤1 volgens CTCAE versie 5.0 criteria of voldoen aan de criteria van normale orgaanfunctie gespecificeerd hierboven, behalve voor tweedegraads perifere zenuwbeschadiging, alopecia, leukodermie, hypothyreoïdie gecontroleerd door schildklierhormoonvervangende therapie, type 1 diabetes gecontroleerd door insulinebehandeling, en andere onomkeerbare toxische gebeurtenissen die niet zouden verergeren door TCR-T-infusie zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. gehoorverlies).

Exclusiecriteria:

1. Lijdt aan andere kwaadaardige tumoren (uitgezonderd niet-melanoom huidkanker die meer dan 5 jaar ziektevrij is, cervicale kanker in situ, blaaskanker in situ en borstkanker in situ die chirurgische behandeling hebben ondergaan en geen tekenen van recidief vertonen);
2. Heeft een voorgeschiedenis van psychische stoornissen die de naleving van dit plan kunnen beïnvloeden of het ondertekenen van het geïnformeerd toestemmingsformulier kunnen verhinderen;
3. Heeft slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >90 mmHg), of heeft in het jaar voorafgaand aan het ondertekenen van het geïnformeerd toestemmingsformulier graad III-IV hartfalen of een hartinfarct, coronaire angioplastiek of stentimplantatie, instabiele angina pectoris, of andere hartaandoeningen met prominente klinische symptomen ondergaan, of vertoont tijdens screening het QTc-interval voor mannen groter dan 450 ms, en voor vrouwen groter dan 470 ms (het QTc-interval wordt berekend met de Fridericia-formule).
4. Heeft bekende actieve CNS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis, behalve voor eerder behandelde en radiografisch stabiele CNS-metastasen, of CNS-metastasen zonder medicatiebehoefte en corticosteroïdenafhankelijkheid. Om radiografische stabiliteit van hersenmetastasen aan te tonen, zijn minimaal 2 post-behandeling hersenbeeldvormingsbeoordelingen vereist: (1) De eerste hersenbeeldvorming moet worden verkregen na voltooiing van de behandeling van hersenmetastasen; (2) De tweede hersenbeeldvorming moet worden verkregen tijdens screening en 4 weken na de vorige post-behandeling hersenbeeldvorming.

5. Een van de volgende virologische testresultaten is positief:

   1. Humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (HIV-antilichaam);
   2. Patiënten die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantigeen (HBcAg) positief zijn, kunnen deelnemen mits het HBV-DNA-niveau normaal is. Deelnemers die hepatitis C-antilichaam positief zijn, kunnen deelnemen mits het HBV-DNA-niveau normaal is. Deelnemers die hepatitis C-antilichaam positief zijn, kunnen antivirale therapie ontvangen en regelmatig DNA-kopieaantal testen ondergaan tijdens deze studie.
   3. Treponema pallidum antilichaam (TP-antilichaam). Indien nodig kunnen aanvullende tests worden uitgevoerd om actieve syfilis uit te sluiten vóór inschrijving.
6. Heeft schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties die bestaan of vermoed worden oncontroleerbaar te zijn of intraveneuze toediening voor behandeling vereisen;
7. Vertoon significante bloedingsneigingen, zoals actieve gastro-intestinale bloedingen, stollingsstoornissen, enz.
8. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige allergieën of allergische constituties;
9. Heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus) die binnen de afgelopen twee jaar systemische immunosuppressiva/systemische ziekteregulerende geneesmiddelen vereisen;
10. Lijdde aan interstitiële longziekte (zoals longontsteking, longfibrose) tijdens de screeningsperiode, of heeft een klinisch significante voorgeschiedenis van respiratoire aandoeningen;
11. Heeft een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie;
12. Heeft gentherapie of andere celtherapie gericht op hetzelfde doelwit ontvangen binnen 6 maanden;
13. Heeft deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 4 weken vóór het ondertekenen van het geïnformeerd toestemmingsformulier, of de datum van ondertekening van het geïnformeerd toestemmingsformulier bevindt zich nog steeds binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vanaf de laatste deelname aan het klinisch onderzoek (welke langer is).
14. Vertoon slechte naleving door fysiologische, familiale, sociale, geografische of andere factoren en zijn niet in staat om samen te werken en het onderzoeksprotocol en follow-upplan te volgen;
15. Heeft contra-indicaties voor cyclofosfamide, fludarabine, IL-2 of andere geneesmiddelen gerelateerd aan de studiebehandeling;
16. Heeft complicaties die systemische corticosteroïdenbehandeling (≥5 mg/dag dexamethason of equivalente doses andere corticosteroïden) of andere immunosuppressieve geneesmiddelenbehandeling vereisen binnen 12 weken na de start van de studiebehandeling.
17. Borstvoedinggevende vrouwen die niet bereid zijn te stoppen met borstvoeding geven;
18. Heeft enige andere omstandigheden die onderzoekers ongeschikt achten voor inclusie in de groep.