Explorative klinische Studie zu TCR-T bei MAGE-A4-positiven mesenchymalen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung;
2. Geschlecht ist nicht beschränkt. Altersbereich: 18 bis 75 Jahre (einschließlich Grenzwert).
3. Histopathologisch bestätigte fortgeschrittene mesenchymale Malignome, einschließlich, aber nicht beschränkt auf maligne Phyllodestumoren der Brust, Weichteilsarkome, Osteosarkome usw. Hat rezidivierende Tumore, metastasierte Tumore oder lokal fortgeschrittene Tumore, die nach Behandlung progrediert sind und nicht chirurgisch reseziert werden können, und hat mindestens eine Standardtherapie versagt oder nicht vertragen.
4. Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST1.1);

5. Der H-Score der MAGE-A4-Expression im Tumorgewebe des Patienten, ermittelt durch Immunhistochemie, erreicht 30 Punkte oder mehr.

   H-Score = 1×(Prozentsatz schwach positiver Zellen) + 2×(Prozentsatz mäßig positiver Zellen) + 3×(Prozentsatz stark positiver Zellen), mit einem Punktbereich von 0 bis 300.

6. HLA-A*02 positiv, außer in folgenden Situationen:

   ① HLA-A*02:05 in einem der Allele; Oder ein HLA-A*02-Allel mit derselben Antigen-Bindungsdomäne wie HLA-A*02:05;

   ② HLA-A*02:07 (oder das HLA-A*02-Allel mit derselben Antigen-Bindungsdomäne wie HLA-A*02:07) oder ein beliebiges A*02-Null-Allel als einziges HLA-A*02-Allel.

   Beispielsweise erfüllen Probanden mit sowohl HLA*02:01 als auch HLA*02:07 dieses Einschlusskriterium.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;
8. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;
9. Fähigkeit zur Entnahme von peripherem Blut für die Herstellung von TCR-T;
10. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1×10^9/L;
11. Thrombozytenzahl ≥50×10^9/L, Hämoglobin >90g/dL;
12. Absolute Lymphozytenzahl ≥0,5×10^9/L;

13. Ausreichende normale Organfunktion nachweisen:

    1. Alanin-Aminotransferase ≤ 2,5× ULN (oberer Grenzwert des Normalwerts);
    2. Aspartat-Aminotransferase ≤ 2,5× ULN;
    3. Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min;
    4. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5× ULN;
    5. Echokardiographie diagnostizierte, dass die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Probanden ≥50% betrug und kein klinisch signifikanter Perikarderguss beobachtet wurde.
    6. Keine klinisch signifikanten EKG-Anomalien wurden beobachtet;
    7. In der natürlichen Raumluftumgebung überschreitet die basale Sauerstoffsättigung 95%.
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screening- und Basiszeitraums negative Schwangerschaftsergebnisse im Blut für humanes Choriongonadotropin (HCG) (Immunfluoreszenzmethode) haben und stimmen zu, mindestens ein Jahr nach der Infusion wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen; Männliche Patienten, deren Partnerinnen Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, mindestens ein Jahr nach der Infusion wirksame Barrierenverhütung zu verwenden und die Samenspende zu vermeiden. Verhütungsmethoden müssen eine hochwirksame und eine zusätzliche wirksame (Barriere-)Verhütungsmethode umfassen, die vom Beginn des Screenings bis mindestens ein Jahr nach der TCR-T-Zellinfusion oder bis zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests zeigen, dass TCR-T-Zellen nicht mehr vorhanden sind (je nachdem, was später eintritt), angewendet werden sollten.
15. Hat eine festgelegte Karenzzeit von vorherigen Antitumortherapien bis zur peripheren Blutentnahme für die TCR-T-Herstellung und vor der lymphodepletierenden Chemotherapie: 1) antiangiogene Medikamente: 4 Wochen; 2) Chemotherapie und zielgerichtete Therapie: 3 Wochen; 3) Strahlentherapie: 2 Wochen; 4) endokrine Therapie: 1 Woche. Haben sich von vorherigen therapiebedingten unerwünschten Ereignissen auf Grad ≤1 gemäß CTCAE Version 5.0 Kriterien erholt oder erfüllen die oben angegebenen Kriterien für normale Organfunktion, außer bei peripheren Nervenschäden zweiten Grades, Alopezie, Leukodermie, Hypothyreose kontrolliert durch Schilddrüsenhormonersatztherapie, Typ-1-Diabetes kontrolliert durch Insulintherapie und anderen irreversiblen toxischen Ereignissen, die nach Einschätzung des Prüfers durch die TCR-T-Infusion nicht verschlimmert würden (z. B. Hörverlust).

Ausschlusskriterien:

1. Leidet an anderen bösartigen Tumoren (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, der seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei ist, Zervixkarzinom in situ, Harnblasenkarzinom in situ und Brustkrebs in situ, die chirurgisch behandelt wurden und keine Anzeichen eines Rückfalls zeigen);
2. Hat eine Vorgeschichte psychischer Störungen, die die Einhaltung dieses Plans beeinträchtigen oder die Unterzeichnung der Einverständniserklärung verhindern könnten;
3. Hat schlecht kontrollierten Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg) oder hat innerhalb eines Jahres vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung an Herzinsuffizienz Grad III-IV oder Myokardinfarkt, kardialer Angioplastie oder Stentimplantation, instabiler Angina pectoris oder anderen Herzerkrankungen mit ausgeprägten klinischen Symptomen gelitten, oder zeigt während des Screenings ein QTc-Intervall für Männer größer als 450 ms und für Frauen größer als 470 ms (das QTc-Intervall wird mit der Fridericia-Formel berechnet).
4. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis, außer bei zuvor behandelten und radiologisch stabilen ZNS-Metastasen oder ZNS-Metastasen ohne Medikationsbedarf und Kortikosteroidabhängigkeit. Um die radiologische Stabilität von Hirnmetastasen nachzuweisen, sind mindestens 2 bildgebende Hirnuntersuchungen nach der Behandlung erforderlich: (1) Die erste Hirnbildgebung muss nach Abschluss der Behandlung von Hirnmetastasen erfolgen; (2) Die zweite Hirnbildgebung muss während des Screenings und 4 Wochen nach der vorherigen posttherapeutischen Hirnbildgebung erfolgen.

5. Eines der folgenden virologischen Testergebnisse ist positiv:

   1. Humanes Immundefizienzvirus-Antikörper (HIV-Antikörper);
   2. Patienten, die Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis B-Core-Antigen (HBcAg) positiv sind, können teilnehmen, vorausgesetzt, der HBV-DNA-Spiegel ist normal. Teilnehmer, die Hepatitis C-Antikörper positiv sind, können teilnehmen, vorausgesetzt, der HBV-DNA-Spiegel ist normal. Teilnehmer, die Hepatitis C-Antikörper positiv sind, können eine antivirale Therapie erhalten und während dieser Studie regelmäßige DNA-Kopienzahl-Tests durchführen.
   3. Treponema-pallidum-Antikörper (TP-Antikörper). Bei Bedarf können vor der Aufnahme zusätzliche Tests durchgeführt werden, um aktive Syphilis auszuschließen.
6. Hat Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die bestehen oder vermutet werden, unkontrollierbar zu sein oder eine intravenöse Behandlung erfordern;
7. Zeigt signifikante Blutungsneigungen, wie aktive gastrointestinale Blutungen, Gerinnungsstörungen usw.
8. Hat eine Vorgeschichte schwerer Allergien oder allergischer Konstitutionen;
9. Hat eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes), die innerhalb der letzten zwei Jahre systemische immunsuppressive/systemische Krankheitsregulierende Medikamente erforderten;
10. Litt während des Screening-Zeitraums an interstitieller Lungenerkrankung (wie Pneumonie, Lungenfibrose) oder hat eine klinisch signifikante Vorgeschichte von Atemwegserkrankungen;
11. Hat eine Vorgeschichte von Organtransplantationen;
12. Hat innerhalb von 6 Monaten eine Gentherapie oder andere zielgerichtete Zelltherapie gegen dasselbe Ziel erhalten;
13. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung an anderen klinischen Studien teilgenommen, oder das Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung liegt noch innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels ab der letzten Teilnahme an der klinischen Studie (je nachdem, was länger ist).
14. Zeigt aufgrund physiologischer, familiärer, sozialer, geografischer oder anderer Faktoren schlechte Compliance und ist nicht in der Lage, mit dem Forschungsprotokoll und dem Nachsorgeplan zusammenzuarbeiten und diesen zu befolgen;
15. Hat Kontraindikationen für Cyclophosphamid, Fludarabin, IL-2 oder andere mit der Studienbehandlung verbundene Medikamente;
16. Hat Komplikationen, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung (≥5 mg/Tag Dexamethason oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) oder eine andere immunsuppressive Medikamentenbehandlung innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung erfordern.
17. Stillende Frauen, die nicht bereit sind, das Stillen einzustellen;
18. Hat andere Bedingungen, die Forscher für ungeeignet für die Aufnahme in die Gruppe halten.