MAGE-A4 양성 중간엽 악성종양에 대한 TCR-T의 탐색적 임상 연구

포함 기준:

1. 자발적으로 서면 동의서에 서명할 것;
2. 성별 제한 없음. 연령 범위: 18세에서 75세(임계값 포함).
3. 조직병리학적으로 확인된 진행성 간엽성 악성 종양(유방의 악성 엽상 종양, 연부 조직 육종, 골육종 등으로 제한되지 않음)을 가지고 있으며, 치료 후 진행된 재발성 종양, 전이성 종양 또는 국소 진행성 종양으로 외과적 절제가 불가능하고, 최소 1차 표준 치료에 실패하거나 견딜 수 없는 경우.
4. 최소 1개의 측정 가능한 병변(RECIST1.1 기준)이 있을 것;

5. 면역조직화학 검사로 검출된 환자의 종양 조직 내 MAGE-A4 발현 H-score가 30점 이상에 도달할 것.

   H-score = 1×(약양성 세포 백분율) + 2×(중등도 양성 세포 백분율) + 3×(강양성 세포 백분율), 점수 범위는 0에서 300까지.

6. HLA-A*02 양성, 다음 상황은 제외:

   ① 어느 대립유전자에서든 HLA-A*02:05; 또는 HLA-A*02 대립유전자가 HLA-A*02:05와 동일한 항원결합 도메인을 가질 것;

   ② HLA-A*02:07(또는 HLA-A*02:07과 동일한 항원결합 도메인을 가진 HLA-A*02 대립유전자) 또는 단일 HLA-A*02 대립유전자로서의 A*02 null 대립유전자.

   예: HLA*02:01과 HLA*02:07을 모두 포함하는 대상자는 이 포함 기준을 충족함.

7. 동부 협동 종양학 그룹(ECOG) 점수 0 또는 1;
8. 예상 생존 기간 ≥3개월;
9. TCR-T 제조를 위한 말초혈액 채집 능력이 있을 것;
10. 절대 호중구 수 ≥ 1×10^9/L;
11. 혈소판 수 ≥50×10^9/L, 헤모글로빈 >90g/dL;
12. 절대 림프구 수 ≥0.5×10^9/L;

13. 적절한 정상 장기 기능을 보일 것:

    1. 알라닌 아미노전이효소 ≤ 2.5× ULN(정상 상한치);
    2. 아스파르테이트 아미노전이효소 ≤ 2.5× ULN;
    3. 크레아티닌 청소율 ≥ 60 mL/min;
    4. 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5× ULN;
    5. 심초음파 검사에서 대상자의 좌심실 박출률(LVEF)이 ≥50%로 진단되고 임상적으로 유의한 심낭 삼출이 관찰되지 않을 것.
    6. 임상적으로 유의한 심전도 이상이 관찰되지 않을 것;
    7. 실내 자연 공기 환경에서 기초 산소 포화도가 95%를 초과할 것.
14. 가임기 여성은 선별 기간 및 기준선 기간 동안 혈액 인간 융모성 생식샘자극호르몬(HCG)(면역형광법) 검사에서 음성 임신 결과를 보여야 하며, 주입 후 최소 1년 동안 효과적인 피임 조치를 취하는 데 동의할 것; 파트너가 가임기 여성인 남성 환자는 주입 후 최소 1년 동안 효과적인 장벽 피임법을 사용하고 정자 기부를 피하는 데 동의할 것.
    피임 방법은 하나의 고효율 방법과 하나의 추가 효과적(장벽) 피임 방법을 포함해야 하며, 선별 시작부터 최소 TCR-T 세포 주입 후 1년까지 또는 연속적인 유세포 분석 검사 두 번에서 TCR-T 세포가 더 이상 존재하지 않음을 보일 때까지(나중에 발생하는 쪽) 사용해야 함.
15. TCR-T 제조를 위한 말초혈액 채집 및 림프제거 화학요법 전에 이전 항종양 치료로부터 지정된 휴약 기간을 가질 것: 1) 항혈관생성 약물: 4주; 2) 화학요법 및 표적 치료: 3주; 3) 방사선 치료: 2주; 4) 내분비 치료: 1주.
    이전 치료 관련 부작용이 CTCAE 5.0 기준에 따라 등급 ≤1로 회복되었거나 위에 명시된 정상 장기 기능 기준을 충족할 것, 2도 말초 신경 손상, 탈모, 백반증, 갑상선 호르몬 대체 요법으로 조절되는 갑상선기능저하증, 인슐린 치료로 조절되는 제1형 당뇨병, 연구자가 판단하기에 TCR-T 주입으로 악화되지 않을 기타 비가역적 독성 사건(예: 청력 손실)은 제외.

제외 기준:

1. 기타 악성 종양을 앓고 있는 경우(5년 이상 무병 상태인 비흑색종 피부암, 외과적 치료를 받고 재발 징후가 없는 자궁경부 상피내암, 방광 상피내암 및 유방 상피내암 제외);
2. 본 계획 준수에 영향을 미치거나 동의서 서명을 방해할 수 있는 정신 장애 병력이 있는 경우;
3. 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 >160 mmHg 및/또는 이완기 혈압 >90 mmHg)이 있거나, 동의서 서명 전 1년 이내에 III-IV도 심부전 또는 심근경색, 심장 혈관성형술 또는 스텐트 삽입, 불안정 협심증, 또는 기타 임상적으로 현저한 증상을 보이는 심장 질환을 앓았거나, 선별 중 남성의 QTc 간격이 450 ms 초과, 여성의 경우 470 ms 초과일 것(QTc 간격은 Fridericia 공식으로 계산).
4. 이전에 치료받고 방사선학적으로 안정된 중추신경계 전이 또는 약물 요구 및 코르티코스테로이드 의존성이 없는 중추신경계 전이를 제외하고, 알려진 활동성 중추신경계 전이 및/또는 암성 수막염이 있는 경우.
   뇌 전이의 방사선학적 안정성을 입증하려면 최소 2회의 치료 후 뇌 영상 평가가 필요함: (1) 첫 번째 뇌 영상은 뇌 전이 치료 완료 후 획득해야 함; (2) 두 번째 뇌 영상은 선별 중 및 이전 치료 후 뇌 영상 4주 후에 획득해야 함.

5. 다음 바이러스 검사 결과 중 하나라도 양성인 경우:

   1. 인간 면역결핍 바이러스 항체(HIV 항체);
   2. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 코어 항원(HBcAg) 양성인 환자는 HBV DNA 수치가 정상일 경우 참여 가능.
      C형 간염 항체 양성인 참가자는 HBV DNA 수치가 정상일 경우 참여 가능.
      C형 간염 항체 양성인 참가자는 항바이러스 치료를 받을 수 있으며, 본 시험 동안 정기적인 DNA 카피 수 검사를 받을 수 있음.
   3. 매독균 항체(TP 항체).
      필요한 경우, 등록 전 활동성 매독을 배제하기 위한 추가 검사를 시행할 수 있음.
6. 제어 불가능하거나 정맥 내 투여 치료가 필요한 진균, 세균, 바이러스 또는 기타 감염이 존재하거나 의심되는 경우;
7. 활동성 위장관 출혈, 응고 이상 등과 같은 현저한 출혈 경향이 있는 경우;
8. 심한 알레르기 또는 알레르기 체질 병력이 있는 경우;
9. 과거 2년 이내에 전신 면역억제/전신 질환 조절 약물이 필요한 자가면역 질환(크론병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 등) 병력이 있는 경우;
10. 선별 기간 동안 간질성 폐질환(폐렴, 폐섬유증 등)을 앓았거나, 임상적으로 유의한 호흡기 질환 병력이 있는 경우;
11. 장기 이식 병력이 있는 경우;
12. 6개월 이내에 동일한 표적을 대상으로 한 유전자 치료 또는 기타 세포 치료를 받은 경우;
13. 동의서 서명 전 4주 이내에 다른 임상시험에 참여했거나, 동의서 서명일이 마지막 임상시험 참여로부터 약물의 5 반감기 이내에 여전히 있는 경우(더 긴 쪽).
14. 생리적, 가족, 사회, 지리적 또는 기타 요인으로 인해 순응도가 낮아 연구 계획서 및 추적 계획을 따르고 협력할 수 없는 경우;
15. 사이클로포스파미드, 플루다라빈, IL-2 또는 연구 치료 관련 기타 약물에 대한 금기증이 있는 경우;
16. 연구 치료 시작 후 12주 이내에 전신 코르티코스테로이드 치료(데카메타손 5 mg/일 이상 또는 이에 상응하는 용량의 기타 코르티코스테로이드) 또는 기타 면역억제 약물 치료가 필요한 합병증이 있는 경우.
17. 수유 중단을 원치 않는 수유 중인 여성;
18. 연구자가 군 포함에 부적합하다고 판단하는 기타 조건이 있는 경우.