Эксплораторное клиническое исследование TCR-T для MAGE-A4-позитивных мезенхимальных злокачественных новообразований

Критерии включения:

1. Добровольно подписать письменную форму информированного согласия;
2. Пол не ограничен. Возрастной диапазон: от 18 до 75 лет (включая пограничные значения).
3. Наличие гистопатологически подтверждённых распространённых мезенхимальных злокачественных новообразований, включая, но не ограничиваясь, злокачественными филлодными опухолями молочной железы, саркомами мягких тканей, остеосаркомами и т.д. Наличие рецидивирующих опухолей, метастатических опухолей или местнораспространённых опухолей, прогрессировавших после лечения и не подлежащих хирургической резекции, а также неудача или непереносимость как минимум одной линии стандартного лечения.
4. Наличие как минимум одного измеримого очага (по критериям RECIST1.1);

5. H-score экспрессии MAGE-A4 в опухолевой ткани пациента, определённый методом иммуногистохимии, достиг 30 баллов или выше.

   H-score = 1×(процент слабоположительных клеток) + 2×(процент умеренноположительных клеток) + 3×(процент сильноположительных клеток), диапазон баллов от 0 до 300.

6. Положительный HLA-A*02, за исключением следующих ситуаций:

   ① HLA-A*02:05 в любом аллеле; Или любой аллель HLA-A*02, имеющий тот же антиген-связывающий домен, что и HLA-A*02:05;

   ② HLA-A*02:07 (или аллель HLA-A*02, имеющий тот же антиген-связывающий домен, что и HLA-A*02:07) или любой нулевой аллель A*02 в качестве единственного аллеля HLA-A*02.

   Например, субъекты, содержащие как HLA*02:01, так и HLA*02:07, соответствуют этому критерию включения.

7. Индекс работоспособности Восточного кооперативного онкологического общества (ECOG) 0 или 1;
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;
9. Наличие возможности забора периферической крови для приготовления TCR-T;
10. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1×10^9/л;
11. Количество тромбоцитов ≥50×10^9/л, гемоглобин >90 г/дл;
12. Абсолютное количество лимфоцитов ≥0,5×10^9/л;

13. Демонстрация адекватной функции нормальных органов:

    1. Аланинаминотрансфераза ≤ 2,5× ВГН (верхняя граница нормы);
    2. Аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5× ВГН;
    3. Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин;
    4. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5× ВГН;
    5. Эхокардиография диагностировала, что фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) субъектов была ≥50%, и клинически значимого перикардиального выпота не наблюдалось.
    6. Клинически значимых отклонений на электрокардиограмме не наблюдалось;
    7. В условиях помещения при естественном воздухе базовая сатурация кислорода превышает 95%.
14. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность по хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ) в крови (иммунофлуоресцентный метод) в период скрининга и на исходном уровне, а также согласиться на применение эффективных контрацептивных мер в течение как минимум одного года после инфузии; Мужские пациенты, партнёрши которых являются женщинами детородного возраста, должны согласиться на использование эффективной барьерной контрацепции в течение как минимум одного года после инфузии и избегать донорства спермы. Методы контрацепции должны включать один высокоэффективный и один дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции, которые должны использоваться с начала скрининга до как минимум одного года после инфузии TCR-T клеток или до тех пор, пока два последовательных теста методом проточной цитометрии не покажут отсутствие TCR-T клеток (в зависимости от того, что наступит позже).
15. Имеется определённый период отмывки от предыдущих противоопухолевых терапий до забора периферической крови для приготовления TCR-T и перед лимфодеплеционной химиотерапией: 1) антиангиогенные препараты: 4 недели; 2) химиотерапия и таргетная терапия: 3 недели; 3) лучевая терапия: 2 недели; 4) эндокринная терапия: 1 неделя. Произошло восстановление от нежелательных явлений, связанных с предыдущей терапией, до степени ≤1 по критериям CTCAE версии 5.0 или соответствие критериям нормальной функции органов, указанным выше, за исключением периферического повреждения нервов второй степени, алопеции, витилиго, гипотиреоза, контролируемого заместительной терапией гормонами щитовидной железы, сахарного диабета 1 типа, контролируемого инсулинотерапией, и других необратимых токсических событий, которые, по мнению исследователя, не усугубятся инфузией TCR-T (например, потеря слуха).

Критерии исключения:

1. Страдание другими злокачественными опухолями (за исключением немеланомного рака кожи, свободного от заболевания более 5 лет, рака шейки матки in situ, рака мочевого пузыря in situ и рака молочной железы in situ, которые подверглись хирургическому лечению и не проявляют признаков рецидива);
2. Наличие в анамнезе психических расстройств, которые могут повлиять на соблюдение данного плана или препятствовать подписанию формы информированного согласия;
3. Наличие плохо контролируемой гипертензии (систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст.), или перенесение сердечной недостаточности III-IV степени или инфаркта миокарда, ангиопластики сердца или имплантации стента, нестабильной стенокардии или других заболеваний сердца с выраженными клиническими симптомами в течение одного года до подписания информированного согласия, или демонстрация интервала QTc для мужчин более 450 мс, а для женщин более 470 мс (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридеричиа) во время скрининга.
4. Наличие известных активных метастазов в ЦНС и/или карциноматозного менингита, за исключением ранее леченных и рентгенологически стабильных метастазов в ЦНС, или метастазов в ЦНС, не требующих медикаментозного лечения и зависимости от кортикостероидов. Для демонстрации рентгенологической стабильности метастазов в головном мозге требуется как минимум 2 оценки визуализации головного мозга после лечения: (1) Первое изображение головного мозга должно быть получено после завершения лечения метастазов в головном мозге; (2) Второе изображение головного мозга должно быть получено во время скрининга и через 4 недели после предыдущего изображения головного мозга после лечения.

5. Любой из следующих результатов вирусологических тестов является положительным:

   1. Антитело к вирусу иммунодефицита человека (анти-ВИЧ);
   2. Пациенты, положительные по поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) или ядерному антигену гепатита В (HBcAg), могут участвовать при условии нормального уровня ДНК HBV. Участники, положительные по антителам к гепатиту С, могут участвовать при условии нормального уровня ДНК HBV. Участники, положительные по антителам к гепатиту С, могут получать противовирусную терапию и проходить регулярные тесты на количество копий ДНК во время этого исследования.
   3. Антитело к бледной трепонеме (анти-ТР). При необходимости, перед включением могут быть проведены дополнительные тесты для исключения активного сифилиса.
6. Наличие грибковых, бактериальных, вирусных или других инфекций, которые существуют или подозреваются как неконтролируемые или требующие внутривенного введения для лечения;
7. Наличие выраженных тенденций к кровотечению, таких как активное желудочно-кишечное кровотечение, нарушение свёртываемости крови и т.д.
8. Наличие в анамнезе тяжёлых аллергий или аллергических конституций;
9. Наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), требующих системных иммуносупрессивных/регулирующих системное заболевание препаратов в течение последних двух лет;
10. Перенесение интерстициального заболевания лёгких (такого как пневмония, фиброз лёгких) в период скрининга, или наличие клинически значимого анамнеза респираторных заболеваний;
11. Наличие в анамнезе трансплантации органов;
12. Получение генной терапии или другой клеточной терапии, направленной на ту же мишень, в течение 6 месяцев;
13. Участие в других клинических испытаниях в течение 4 недель до подписания информированного согласия, или дата подписания информированного согласия всё ещё находится в пределах 5 периодов полувыведения препарата с момента последнего участия в клиническом испытании (в зависимости от того, что дольше).
14. Проявление плохой приверженности из-за физиологических, семейных, социальных, географических или других факторов и неспособность сотрудничать и следовать протоколу исследования и плану наблюдения;
15. Наличие противопоказаний к циклофосфамиду, флударабину, IL-2 или другим препаратам, связанным с лечением в исследовании;
16. Наличие осложнений, требующих системного лечения кортикостероидами (≥5 мг/день дексаметазона или эквивалентных доз других кортикостероидов) или лечения другими иммуносупрессивными препаратами в течение 12 недель после начала лечения в исследовании.
17. Кормящие женщины, которые не желают прекращать грудное вскармливание;
18. Наличие любых других условий, которые исследователи считают неподходящими для включения в группу.