Studio Clinico Esplorativo di TCR-T per Malignità Mesenchimali MAGE-A4-positive

Criteri di inclusione:

1. Firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto;
2. Il sesso non è limitato. Fascia d'età: da 18 a 75 anni (compresi i valori critici).
3. Presenta neoplasie mesenchimali avanzate confermate istopatologicamente, inclusi ma non limitati a tumori filloidi maligni della mammella, sarcomi dei tessuti molli, osteosarcomi, ecc. Presenta tumori ricorrenti, metastatici o localmente avanzati che sono progrediti dopo il trattamento e non possono essere asportati chirurgicamente, e ha fallito o non tollera almeno una linea di trattamento standard.
4. Presenta almeno una lesione misurabile (secondo RECIST1.1);

5. Il punteggio H dell'espressione di MAGE-A4 nel tessuto tumorale del paziente rilevato mediante immunoistochimica ha raggiunto 30 punti o superiore.

   Punteggio H = 1×(percentuale di cellule debolmente positive) + 2×(percentuale di cellule moderatamente positive) + 3×(percentuale di cellule fortemente positive), con un intervallo di punteggio da 0 a 300.

6. Positivo per HLA-A*02, eccetto le seguenti situazioni:

   ① HLA-A*02:05 in uno qualsiasi degli alleli; Oppure qualsiasi allele HLA-A*02 che abbia lo stesso dominio di legame dell'antigene di HLA-A*02:05;

   ② HLA-A*02:07 (o l'allele HLA-A*02 che ha lo stesso dominio di legame dell'antigene di HLA-A*02:07) o qualsiasi allele nullo A*02 come unico allele HLA-A*02.

   Ad esempio, soggetti che contengono sia HLA*02:01 che HLA*02:07 soddisfano questo criterio di inclusione.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1;
8. Sopravvivenza prevista ≥3 mesi;
9. Ha la capacità di raccogliere sangue periferico per la preparazione di TCR-T;
10. Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1×10^9/L;
11. Conteggio delle piastrine ≥50×10^9/L, emoglobina >90 g/dL;
12. Conteggio assoluto dei linfociti ≥0,5×10^9/L;

13. Dimostra una funzione d'organo normale adeguata:

    1. Alanina aminotransferasi ≤ 2,5× ULN (limite superiore del valore normale);
    2. Aspartato aminotransferasi ≤ 2,5× ULN;
    3. Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min;
    4. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5× ULN;
    5. L'ecocardiografia ha diagnosticato che la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) dei soggetti era ≥50% e non è stato osservato versamento pericardico clinicamente significativo.
    6. Non sono state osservate anomalie elettrocardiografiche clinicamente significative;
    7. Nell'ambiente naturale dell'aria interna, la saturazione basale di ossigeno supera il 95%.
14. Le donne in età fertile devono avere risultati di gravidanza negativi nella gonadotropina corionica umana (HCG) nel sangue (metodo immunofluorescente) durante il periodo di screening e il periodo basale, e accettare di adottare misure contraccettive efficaci per almeno un anno dopo l'infusione; I pazienti maschi le cui partner sono donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione di barriera efficace per almeno un anno dopo l'infusione ed evitare la donazione di sperma. I metodi contraccettivi devono includere un metodo altamente efficace e un ulteriore metodo efficace (di barriera), che deve essere utilizzato dall'inizio dello screening fino ad almeno un anno dopo l'infusione di cellule TCR-T o fino a quando due test consecutivi di citometria a flusso mostrano che le cellule TCR-T non sono più presenti (a seconda di quale si verifichi più tardi).
15. Ha un periodo di washout specificato dalle precedenti terapie antitumorali alla raccolta di sangue periferico per la preparazione di TCR-T e prima della chemioterapia di linfodeplezione: 1) farmaci anti-angiogenici: 4 settimane; 2) chemioterapia e terapia mirata: 3 settimane; 3) radioterapia: 2 settimane; 4) terapia endocrina: 1 settimana. Si è ripreso dagli eventi avversi correlati alla terapia precedente fino al Grado ≤1 secondo i criteri CTCAE versione 5.0 o ha soddisfatto i criteri di funzione d'organo normale specificati sopra, ad eccezione di lesioni nervose periferiche di secondo grado, alopecia, vitiligine, ipotiroidismo controllato dalla terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, diabete di tipo 1 controllato dalla terapia insulinica e altri eventi tossici irreversibili che non sarebbero esacerbati dall'infusione di TCR-T secondo il giudizio dello sperimentatore (ad esempio, perdita dell'udito).

Criteri di esclusione:

1. Soffre di altri tumori maligni (escluso il cancro della pelle non melanoma senza malattia da più di 5 anni, carcinoma cervicale in situ, carcinoma vescicale in situ e carcinoma mammario in situ che hanno subito trattamento chirurgico e non mostrano segni di recidiva);
2. Ha una storia di disturbi mentali che possono influenzare l'adesione a questo piano o impedire la firma del modulo di consenso informato;
3. Ha ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica >160 mmHg e/o pressione diastolica >90 mmHg), o ha sofferto di insufficienza cardiaca di grado III-IV o infarto miocardico, angioplastica cardiaca o impianto di stent, angina pectoris instabile, o altre malattie cardiache con sintomi clinici prominenti entro un anno prima della firma del modulo di consenso informato, o presenta un intervallo QTc per i maschi maggiore di 450 ms e per le femmine maggiore di 470 ms (l'intervallo QTc è calcolato utilizzando la formula di Fridericia) durante lo screening.
4. Ha metastasi del SNC attive note e/o meningite carcinomatosa, ad eccezione di metastasi del SNC precedentemente trattate e radiograficamente stabili, o metastasi del SNC senza necessità di farmaci e dipendenza da corticosteroidi. Per dimostrare la stabilità radiografica delle metastasi cerebrali, sono necessarie almeno 2 valutazioni di imaging cerebrale post-trattamento: (1) La prima imaging cerebrale deve essere acquisita dopo il completamento del trattamento delle metastasi cerebrali; (2) La seconda imaging cerebrale deve essere ottenuta durante lo screening e 4 settimane dopo la precedente imaging cerebrale post-trattamento.

5. Uno qualsiasi dei seguenti risultati dei test virologici è positivo:

   1. Anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi anti-HIV);
   2. I pazienti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'antigene del core dell'epatite B (HBcAg) possono partecipare a condizione che il livello di DNA dell'HBV sia normale. I partecipanti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C possono partecipare a condizione che il livello di DNA dell'HBV sia normale. I partecipanti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C possono ricevere terapia antivirale e sottoporsi a regolari test del numero di copie del DNA durante questo studio.
   3. Anticorpi del Treponema pallidum (anticorpi anti-TP). Se necessario, possono essere condotti test aggiuntivi per escludere la sifilide attiva prima dell'arruolamento.
6. Ha infezioni fungine, batteriche, virali o altre che esistono o si sospetta siano incontrollabili o richiedano somministrazione endovenosa per il trattamento;
7. Presenta tendenze emorragiche significative, come sanguinamento gastrointestinale attivo, disfunzione della coagulazione, ecc.
8. Ha una storia di allergie gravi o costituzioni allergiche;
9. Ha una storia di malattie autoimmuni (come la malattia di Crohn, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico) che richiedono farmaci immunosoppressivi sistemici/farmaci regolatori della malattia sistemica negli ultimi due anni;
10. Ha sofferto di malattia polmonare interstiziale (come polmonite, fibrosi polmonare) durante il periodo di screening, o ha una storia clinicamente significativa di malattie respiratorie;
11. Ha una storia di trapianto d'organo;
12. Ha ricevuto terapia genica o altra terapia cellulare mirata allo stesso bersaglio entro 6 mesi;
13. Ha partecipato ad altri studi clinici entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato, o la data della firma del modulo di consenso informato è ancora entro 5 emivite del farmaco dall'ultima partecipazione allo studio clinico (a seconda di quale sia più lungo).
14. Presenta scarsa aderenza a causa di fattori fisiologici, familiari, sociali, geografici o altri e non è in grado di cooperare e seguire il protocollo di ricerca e il piano di follow-up;
15. Ha controindicazioni alla ciclofosfamide, fludarabina, IL-2 o altri farmaci correlati al trattamento dello studio;
16. Ha complicazioni che richiedono trattamento con corticosteroidi sistemici (≥5 mg/giorno di desametasone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) o trattamento con altri farmaci immunosoppressori entro 12 settimane dall'inizio del trattamento dello studio.
17. Donne che allattano e non sono disposte a interrompere l'allattamento;
18. Ha qualsiasi altra condizione che i ricercatori considerano non idonea per l'inclusione nel gruppo.