Eksploracyjne badanie kliniczne TCR-T dla złośliwych nowotworów mezenchymalnych pozytywnych względem MAGE-A4

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne podpisanie pisemnej formy świadomej zgody;
2. Płeć nie jest ograniczona. Zakres wieku: od 18 do 75 lat (włącznie z wartością krytyczną).
3. Posiada histopatologicznie potwierdzone zaawansowane nowotwory mezenchymalne, w tym między innymi złośliwe guzy liściaste piersi, mięsaki tkanek miękkich, kostniakomięsaki itp. Posiada nawracające guzy, guzy przerzutowe lub miejscowo zaawansowane guzy, które postępują po leczeniu i nie mogą być chirurgicznie usunięte, oraz u których co najmniej jedna linia standardowego leczenia zawiodła lub nie jest tolerowana.
4. Posiada co najmniej jeden mierzalny ognisko (według RECIST1.1);

5. Wynik H ekspresji MAGE-A4 w tkance nowotworowej pacjenta wykryty metodą immunohistochemiczną osiągnął 30 punktów lub więcej.

   Wynik H = 1×(procent słabo pozytywnych komórek) + 2×(procent umiarkowanie pozytywnych komórek) + 3×(procent silnie pozytywnych komórek), z zakresem punktacji od 0 do 300.

6. HLA-A*02 pozytywny, z wyjątkiem następujących sytuacji:

   ① HLA-A*02:05 w którymkolwiek allelu; Lub którykolwiek allel HLA-A*02 mający tę samą domenę wiązania antygenu co HLA-A*02:05;

   ②HLA-A*02:07 (lub allel HLA-A*02 mający tę samą domenę wiązania antygenu co HLA-A*02:07) lub jakikolwiek allel zerowy A*02 jako jedyny allel HLA-A*02.

   Na przykład, osoby zawierające zarówno HLA*02:01, jak i HLA*02:07 spełniają to kryterium włączenia.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1;
8. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące;
9. Posiada zdolność do pobrania krwi obwodowej do przygotowania TCR-T;
10. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1×10^9/L;
11. Liczba płytek krwi ≥50×10^9/L, hemoglobina >90 g/dL;
12. Bezwzględna liczba limfocytów ≥0,5×10^9/L;

13. Wykazuje odpowiednią funkcję prawidłowych narządów:

    1. Aminotransferaza alaninowa ≤ 2,5× ULN (górna granica normy);
    2. Aspartamotransferaza ≤ 2,5× ULN;
    3. Klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min;
    4. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5× ULN;
    5. Badanie echokardiograficzne wykazało, że frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) badanych była ≥50% i nie zaobserwowano klinicznie istotnego wysięku osierdziowego.
    6. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych nieprawidłowości w elektrokardiogramie;
    7. W naturalnym środowisku powietrza wewnętrznego, podstawowe wysycenie tlenem przekracza 95%.
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemne wyniki ciąży w krwi ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) (metoda immunofluorescencyjna) w okresie badań przesiewowych i okresie bazowym, oraz wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez co najmniej rok po wlewie; Pacjenci płci męskiej, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej barierowej antykoncepcji przez co najmniej rok po wlewie i unikać oddawania nasienia. Metody antykoncepcyjne muszą obejmować jedną wysoce skuteczną i jedną dodatkową skuteczną (barierową) metodę antykoncepcyjną, która powinna być stosowana od rozpoczęcia badań przesiewowych do co najmniej roku po wlewie komórek TCR-T lub do momentu, gdy dwa kolejne testy cytometrii przepływowej wykażą, że komórki TCR-T już nie występują (co nastąpi później).
15. Posiada określony okres wypłukania od poprzednich terapii przeciwnowotworowych do pobrania krwi obwodowej do przygotowania TCR-T i przed chemioterapią limfodeplecyjną: 1) leki przeciwangiogenne: 4 tygodnie; 2) chemioterapia i terapia celowana: 3 tygodnie; 3) radioterapia: 2 tygodnie; 4) terapia endokrynologiczna: 1 tydzień. Wyzdrowiał z wcześniejszych zdarzeń niepożądanych związanych z terapią do stopnia ≤1 według kryteriów CTCAE wersji 5.0 lub spełnił kryteria prawidłowej funkcji narządów określone powyżej, z wyjątkiem uszkodzenia nerwów obwodowych II stopnia, łysienia, bielactwa, niedoczynności tarczycy kontrolowanej terapią zastępczą hormonami tarczycy, cukrzycy typu 1 kontrolowanej insulinoterapią oraz innych nieodwracalnych zdarzeń toksycznych, które nie uległyby pogorszeniu w wyniku wlewu TCR-T według oceny badacza (np. utrata słuchu).

Kryteria wykluczenia:

1. Cierpienie na inne nowotwory złośliwe (z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry, który jest wolny od choroby przez ponad 5 lat, raka szyjki macicy in situ, raka pęcherza moczowego in situ i raka piersi in situ, które zostały poddane leczeniu chirurgicznemu i nie wykazują oznak nawrotu);
2. Posiada historię zaburzeń psychicznych, które mogą wpływać na przestrzeganie tego planu lub uniemożliwiać podpisanie formy świadomej zgody;
3. Ma źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg), lub cierpiał na niewydolność serca stopnia III-IV lub zawał mięśnia sercowego, angioplastykę lub implantację stentu sercowego, niestabilną dusznicę bolesną lub inne choroby serca z wyraźnymi objawami klinicznymi w ciągu roku przed podpisaniem formy świadomej zgody, lub wykazuje odstęp QTc dla mężczyzn większy niż 450 ms, a dla kobiet większy niż 470 ms (odstęp QTc jest obliczany za pomocą wzoru Fridericia) podczas badań przesiewowych.
4. Posiada znane aktywne przerzuty do OUN i/lub oponiakowi nowotworowi z wyjątkiem wcześniej leczonych i radiologicznie stabilnych przerzutów do OUN lub przerzutów do OUN bez konieczności leczenia i zależności od kortykosteroidów. Aby wykazać radiologiczną stabilność przerzutów do mózgu, wymagane są co najmniej 2 oceny obrazowania mózgu po leczeniu: (1) Pierwsze obrazowanie mózgu musi być wykonane po zakończeniu leczenia przerzutów do mózgu; (2) Drugie obrazowanie mózgu musi być uzyskane podczas badań przesiewowych i 4 tygodnie po poprzednim obrazowaniu mózgu po leczeniu.

5. Dowolny z poniższych wyników testów wirusologicznych jest pozytywny:

   1. Przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (przeciwciała HIV);
   2. Pacjenci, którzy są pozytywni pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAg), mogą uczestniczyć pod warunkiem, że poziom DNA HBV jest prawidłowy. Uczestnicy, którzy są pozytywni pod względem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że poziom DNA HBV jest prawidłowy. Uczestnicy, którzy są pozytywni pod względem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, mogą otrzymywać terapię przeciwwirusową i regularnie wykonywać testy liczby kopii DNA podczas tego badania.
   3. Przeciwciała przeciwko krętkowi bladego (przeciwciała TP). W razie potrzeby można przeprowadzić dodatkowe testy w celu wykluczenia aktywnej kiły przed włączeniem.
6. Posiada grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne infekcje, które istnieją lub podejrzewa się, że są niekontrolowane lub wymagają leczenia dożylnego;
7. Wykazuje znaczne skłonności do krwawień, takie jak aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia krzepnięcia itp.
8. Posiada historię ciężkich alergii lub konstytucji alergicznych;
9. Posiada historię chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy), które wymagały ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych/regulujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatnich dwóch lat;
10. Cierpiał na śródmiąższową chorobę płuc (taką jak zapalenie płuc, włóknienie płuc) w okresie badań przesiewowych lub ma klinicznie istotną historię chorób układu oddechowego;
11. Posiada historię przeszczepu narządu;
12. Otrzymał terapię genową lub inną terapię komórkową ukierunkowaną na ten sam cel w ciągu 6 miesięcy;
13. Uczestniczył w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem formy świadomej zgody, lub data podpisania formy świadomej zgody wciąż mieści się w 5 okresach półtrwania leku od ostatniego udziału w badaniu klinicznym (co jest dłuższe).
14. Wykazuje słabe przestrzeganie zaleceń z powodu czynników fizjologicznych, rodzinnych, społecznych, geograficznych lub innych i nie jest w stanie współpracować i przestrzegać protokołu badawczego i planu obserwacji;
15. Posiada przeciwwskazania do cyklofosfamidu, fludarabiny, IL-2 lub innych leków związanych z leczeniem badawczym;
16. Posiada powikłania, które wymagają ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (≥5 mg/dzień deksametazonu lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) lub leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia badawczego.
17. Kobiety karmiące piersią, które nie chcą przerwać karmienia piersią;
18. Posiada jakiekolwiek inne warunki, które badacze uznają za nieodpowiednie do włączenia do grupy.