Estudio Clínico Exploratorio de TCR-T para Malignidades Mesenquimales Positivas para MAGE-A4

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito;
2. El género no está limitado. Rango de edad: de 18 a 75 años (incluidos los valores críticos).
3. Tiene tumores mesenquimales avanzados confirmados histopatológicamente, incluidos, entre otros, tumores filoides malignos de mama, sarcomas de tejidos blandos, osteosarcomas, etc. Tiene tumores recurrentes, metastásicos o localmente avanzados que han progresado tras el tratamiento y no pueden ser resecados quirúrgicamente, y ha fracasado o no tolera al menos una línea de tratamiento estándar.
4. Tiene al menos una lesión medible (según RECIST1.1);

5. La puntuación H de la expresión de MAGE-A4 en el tejido tumoral del paciente detectada por inmunohistoquímica alcanzó 30 puntos o más.

   Puntuación H = 1×(porcentaje de células débilmente positivas) + 2×(porcentaje de células moderadamente positivas) + 3×(porcentaje de células fuertemente positivas), con un rango de puntuación de 0 a 300.

6. Positivo para HLA-A*02, excepto en las siguientes situaciones:

   ① HLA-A*02:05 en cualquiera de los alelos; O cualquier alelo HLA-A*02 que tenga el mismo dominio de unión al antígeno que HLA-A*02:05;

   ② HLA-A*02:07 (o el alelo HLA-A*02 que tenga el mismo dominio de unión al antígeno que HLA-A*02:07) o cualquier alelo nulo A*02 como único alelo HLA-A*02.

   Por ejemplo, los sujetos que contienen tanto HLA*02:01 como HLA*02:07 cumplen este criterio de inclusión.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1;
8. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;
9. Tiene la capacidad de recolectar sangre periférica para la preparación de TCR-T;
10. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1×10^9/L;
11. Recuento de plaquetas ≥50×10^9/L, hemoglobina >90 g/dL;
12. Recuento absoluto de linfocitos ≥0,5×10^9/L;

13. Demostrar una función orgánica normal adecuada:

    1. Alanina aminotransferasa ≤ 2,5× LSN (límite superior del valor normal);
    2. Aspartato aminotransferasa ≤ 2,5× LSN;
    3. Tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min;
    4. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5× LSN;
    5. La ecocardiografía diagnosticó que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de los sujetos era ≥50% y no se observó derrame pericárdico clínicamente significativo.
    6. No se observaron anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas;
    7. En el ambiente natural de aire interior, la saturación básica de oxígeno supera el 95%.
14. Las mujeres en edad fértil deben tener resultados negativos de embarazo en la gonadotropina coriónica humana (HCG) sanguínea (método de inmunofluorescencia) durante el período de selección y el período basal, y aceptar tomar medidas anticonceptivas efectivas durante al menos un año después de la infusión; Los pacientes masculinos cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción de barrera efectiva durante al menos un año después de la infusión y evitar la donación de esperma. Los métodos anticonceptivos deben incluir uno altamente efectivo y uno adicional efectivo (de barrera), que debe usarse desde el inicio del cribado hasta al menos un año después de la infusión de células TCR-T o hasta que dos pruebas consecutivas de citometría de flujo muestren que las células TCR-T ya no están presentes (lo que ocurra más tarde).
15. Tiene un período de lavado específico desde terapias antitumorales previas hasta la recolección de sangre periférica para la preparación de TCR-T y antes de la quimioterapia de linfodepleción: 1) fármacos antiangiogénicos: 4 semanas; 2) quimioterapia y terapia dirigida: 3 semanas; 3) radioterapia: 2 semanas; 4) terapia endocrina: 1 semana. Se ha recuperado de eventos adversos relacionados con terapias previas hasta Grado ≤1 según los criterios de CTCAE versión 5.0 o cumplió los criterios de función orgánica normal especificados anteriormente, excepto por lesión nerviosa periférica de segundo grado, alopecia, leucodermia, hipotiroidismo controlado por terapia de reemplazo de hormonas tiroideas, diabetes tipo 1 controlada por terapia con insulina, y otros eventos tóxicos irreversibles que no se agravarían por la infusión de TCR-T según el criterio del investigador (por ejemplo, pérdida auditiva).

Criterios de exclusión:

1. Padecer otros tumores malignos (excluyendo cáncer de piel no melanoma que está libre de enfermedad durante más de 5 años, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga in situ y cáncer de mama in situ que han sido tratados quirúrgicamente y no muestran signos de recurrencia);
2. Tiene antecedentes de trastornos mentales que puedan afectar el cumplimiento de este plan o impedir la firma del formulario de consentimiento informado;
3. Tiene hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >90 mmHg), o ha sufrido insuficiencia cardíaca de grado III-IV o infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o implantación de stent, angina de pecho inestable, u otras enfermedades cardíacas con síntomas clínicos prominentes dentro del año anterior a la firma del formulario de consentimiento informado, o exhibe un intervalo QTc para hombres mayor de 450 ms, y para mujeres mayor de 470 ms (el intervalo QTc se calcula usando la fórmula de Fridericia) durante el cribado.
4. Tiene metástasis conocidas activas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa, excepto por metástasis en el SNC previamente tratadas y radiológicamente estables, o metástasis en el SNC sin necesidad de medicación y dependencia de corticosteroides. Para demostrar estabilidad radiológica de las metástasis cerebrales, se requieren al menos 2 evaluaciones de imágenes cerebrales postratamiento: (1) La primera imagen cerebral debe obtenerse después de que se haya completado el tratamiento de las metástasis cerebrales; (2) La segunda imagen cerebral debe obtenerse durante el cribado y 4 semanas después de la imagen cerebral postratamiento anterior.

5. Cualquiera de los siguientes resultados de pruebas virológicas es positivo:

   1. Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpo del VIH);
   2. Los pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg) pueden participar siempre que el nivel de ADN del VHB sea normal. Los participantes que son positivos para el anticuerpo de la hepatitis C pueden participar siempre que el nivel de ADN del VHB sea normal. Los participantes que son positivos para el anticuerpo de la hepatitis C pueden recibir terapia antiviral y realizar pruebas regulares del número de copias de ADN durante este ensayo.
   3. Anticuerpo de Treponema pallidum (anticuerpo de TP). Si es necesario, se pueden realizar pruebas adicionales para descartar sífilis activa antes de la inscripción.
6. Tiene infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que existen o se sospecha que son incontrolables o requieren administración intravenosa para el tratamiento;
7. Presenta tendencias hemorrágicas significativas, como sangrado gastrointestinal activo, trastorno de la coagulación, etc.
8. Tiene antecedentes de alergias graves o constituciones alérgicas;
9. Tiene antecedentes de enfermedades autoinmunes (como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) que requieran fármacos inmunosupresores sistémicos/reguladores de enfermedades sistémicas dentro de los últimos dos años;
10. Padeció enfermedad pulmonar intersticial (como neumonía, fibrosis pulmonar) durante el período de cribado, o tiene antecedentes clínicamente significativos de enfermedades respiratorias;
11. Tiene antecedentes de trasplante de órganos;
12. Ha recibido terapia génica u otra terapia celular dirigida al mismo objetivo dentro de los 6 meses;
13. Ha participado en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas previas a la firma del formulario de consentimiento informado, o la fecha de firma del consentimiento informado aún está dentro de las 5 vidas medias del fármaco desde la última participación en el ensayo clínico (lo que sea más largo).
14. Exhibe mala adherencia debido a factores fisiológicos, familiares, sociales, geográficos u otros y no pueden cooperar y seguir el protocolo de investigación y el plan de seguimiento;
15. Tiene contraindicaciones para ciclofosfamida, fludarabina, IL-2 u otros fármacos relacionados con el tratamiento del estudio;
16. Tiene complicaciones que requieren tratamiento con corticosteroides sistémicos (≥5 mg/día de dexametasona o dosis equivalentes de otros corticosteroides) u otro tratamiento con fármacos inmunosupresores dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
17. Mujeres lactantes que no están dispuestas a interrumpir la lactancia;
18. Tiene cualquier otra condición que los investigadores consideren inadecuada para la inclusión en el grupo.