Étude Clinique Exploratoire du TCR-T pour les Tumeurs Mésenchymateuses Positives au MAGE-A4

Critères d'inclusion :

1. Signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit ;
2. Le genre n'est pas limité. Tranche d'âge : 18 à 75 ans (incluant la valeur critique).
3. Présenter des tumeurs mésenchymateuses avancées confirmées histopathologiquement, y compris mais non limitées aux tumeurs phyllodes malignes du sein, sarcomes des tissus mous, ostéosarcomes, etc. Présenter des tumeurs récurrentes, métastatiques ou localement avancées ayant progressé après traitement et ne pouvant être réséquées chirurgicalement, et avoir échoué ou ne pas tolérer au moins une ligne de traitement standard.
4. Présenter au moins une lésion mesurable (selon RECIST1.1) ;

5. Le score H de l'expression de MAGE-A4 dans le tissu tumoral du patient détecté par immunohistochimie atteint 30 points ou plus.

   Score H = 1×(pourcentage de cellules faiblement positives) + 2×(pourcentage de cellules modérément positives) + 3×(pourcentage de cellules fortement positives), avec une plage de score de 0 à 300.

6. Positif pour HLA-A*02, sauf dans les situations suivantes :

   ① HLA-A*02:05 dans l'un des allèles ; Ou l'un des allèles HLA-A*02 ayant le même domaine de liaison antigénique que HLA-A*02:05 ;

   ② HLA-A*02:07 (ou l'allèle HLA-A*02 ayant le même domaine de liaison antigénique que HLA-A*02:07) ou tout allèle nul A*02 comme seul allèle HLA-A*02.

   Par exemple, les sujets contenant à la fois HLA*02:01 et HLA*02:07 répondent à ce critère d'inclusion.

7. Score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 ;
8. Espérance de vie prévue ≥ 3 mois ;
9. Avoir la capacité de prélever du sang périphérique pour la préparation de TCR-T ;
10. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1×10^9/L ;
11. Numération plaquettaire ≥ 50×10^9/L, hémoglobine > 90 g/dL ;
12. Numération absolue des lymphocytes ≥ 0,5×10^9/L ;

13. Démontrer une fonction organique normale adéquate :

    1. Alanine aminotransférase ≤ 2,5× LSN (limite supérieure de la normale) ;
    2. Aspartate aminotransférase ≤ 2,5× LSN ;
    3. Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min ;
    4. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5× LSN ;
    5. L'échocardiographie a diagnostiqué que la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) des sujets était ≥ 50 % et aucun épanchement péricardique cliniquement significatif n'a été observé.
    6. Aucune anomalie électrocardiographique cliniquement significative n'a été observée ;
    7. Dans un environnement d'air naturel intérieur, la saturation en oxygène de base dépasse 95 %.
14. Les femmes en âge de procréer doivent avoir des résultats de grossesse négatifs dans le sang pour la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) (méthode d'immunofluorescence) pendant la période de dépistage et la période de référence, et accepter de prendre des mesures contraceptives efficaces pendant au moins un an après la perfusion ; Les patients masculins dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception barrière efficace pendant au moins un an après la perfusion et éviter le don de sperme. Les méthodes contraceptives doivent inclure une méthode hautement efficace et une méthode supplémentaire efficace (barrière), qui doivent être utilisées du début du dépistage jusqu'à au moins un an après la perfusion de cellules TCR-T ou jusqu'à ce que deux tests consécutifs de cytométrie en flux montrent que les cellules TCR-T ne sont plus présentes (selon la dernière occurrence).
15. Avoir une période de lavage spécifiée entre les traitements antitumoraux antérieurs et le prélèvement de sang périphérique pour la préparation de TCR-T et avant la chimiothérapie de déplétion lymphocytaire : 1) médicaments anti-angiogéniques : 4 semaines ; 2) chimiothérapie et thérapie ciblée : 3 semaines ; 3) radiothérapie : 2 semaines ; 4) hormonothérapie : 1 semaine. Avoir récupéré des événements indésirables liés aux traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 selon les critères CTCAE version 5.0 ou avoir satisfait aux critères de fonction organique normale spécifiés ci-dessus, à l'exception des lésions nerveuses périphériques de deuxième degré, de l'alopécie, du vitiligo, de l'hypothyroïdie contrôlée par un traitement de substitution par hormones thyroïdiennes, du diabète de type 1 contrôlé par insulinothérapie, et d'autres événements toxiques irréversibles qui ne seraient pas exacerbés par la perfusion de TCR-T selon l'appréciation de l'investigateur (par exemple, perte auditive).

Critères d'exclusion :

1. Souffrir d'autres tumeurs malignes (à l'exception du cancer de la peau non mélanome sans maladie depuis plus de 5 ans, du cancer du col de l'utérus in situ, du cancer de la vessie in situ et du cancer du sein in situ ayant subi un traitement chirurgical et ne montrant aucun signe de récidive) ;
2. Avoir des antécédents de troubles mentaux pouvant affecter la conformité à ce plan ou empêcher la signature du formulaire de consentement éclairé ;
3. Présenter une hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg), ou avoir souffert d'insuffisance cardiaque de grade III-IV ou d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose de stent, d'angine de poitrine instable, ou d'autres maladies cardiaques avec des symptômes cliniques importants dans l'année précédant la signature du formulaire de consentement éclairé, ou présenter un intervalle QTc pour les hommes supérieur à 450 ms, et pour les femmes supérieur à 470 ms (l'intervalle QTc est calculé à l'aide de la formule de Fridericia) pendant le dépistage.
4. Avoir des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse, à l'exception des métastases du SNC précédemment traitées et radiographiquement stables, ou des métastases du SNC sans nécessité de médication et sans dépendance aux corticostéroïdes. Pour démontrer la stabilité radiographique des métastases cérébrales, au moins 2 évaluations d'imagerie cérébrale post-traitement sont requises : (1) La première imagerie cérébrale doit être acquise après la fin du traitement des métastases cérébrales ; (2) La deuxième imagerie cérébrale doit être obtenue pendant le dépistage et 4 semaines après la précédente imagerie cérébrale post-traitement.

5. L'un des résultats de tests virologiques suivants est positif :

   1. Anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH) ;
   2. Les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'antigène core de l'hépatite B (HBcAg) peuvent participer à condition que le niveau d'ADN du VHB soit normal. Les participants positifs pour les anticorps contre l'hépatite C peuvent participer à condition que le niveau d'ADN du VHB soit normal. Les participants positifs pour les anticorps contre l'hépatite C peuvent recevoir un traitement antiviral et effectuer des tests réguliers de nombre de copies d'ADN pendant cet essai.
   3. Anticorps contre Treponema pallidum (anticorps anti-TP). Si nécessaire, des tests supplémentaires peuvent être effectués pour exclure une syphilis active avant l'inclusion.
6. Présenter des infections fongiques, bactériennes, virales ou autres existantes ou suspectées d'être incontrôlables ou nécessitant une administration intraveineuse pour traitement ;
7. Présenter des tendances hémorragiques significatives, telles qu'un saignement gastro-intestinal actif, un trouble de la coagulation, etc.
8. Avoir des antécédents d'allergies sévères ou de constitutions allergiques ;
9. Avoir des antécédents de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé) nécessitant des médicaments immunosuppresseurs systémiques/régulateurs de maladie systémique au cours des deux dernières années ;
10. Avoir souffert d'une maladie pulmonaire interstitielle (telle qu'une pneumonie, une fibrose pulmonaire) pendant la période de dépistage, ou avoir des antécédents cliniquement significatifs de maladies respiratoires ;
11. Avoir des antécédents de transplantation d'organe ;
12. Avoir reçu une thérapie génique ou une autre thérapie cellulaire ciblant la même cible dans les 6 mois ;
13. Avoir participé à d'autres essais cliniques dans les 4 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé, ou la date de signature du formulaire de consentement éclairé se situe encore dans les 5 demi-vies du médicament depuis la dernière participation à l'essai clinique (selon la plus longue durée).
14. Présenter une mauvaise observance due à des facteurs physiologiques, familiaux, sociaux, géographiques ou autres et être incapables de coopérer et de suivre le protocole de recherche et le plan de suivi ;
15. Présenter des contre-indications au cyclophosphamide, à la fludarabine, à l'IL-2 ou à d'autres médicaments liés au traitement de l'étude ;
16. Présenter des complications nécessitant un traitement par corticostéroïdes systémiques (≥ 5 mg/jour de dexaméthasone ou des doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) ou un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 12 semaines suivant le début du traitement de l'étude.
17. Femmes allaitantes qui ne souhaitent pas arrêter l'allaitement ;
18. Présenter toute autre condition que les chercheurs jugent inappropriée pour l'inclusion dans le groupe.