Exploratorická klinická studie TCR-T pro MAGE-A4-pozitivní mezenchymální malignity

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas;
2. Pohlaví není omezeno. Věkové rozmezí: 18 až 75 let (včetně krajních hodnot).
3. Má histopatologicky potvrzené pokročilé mezenchymální malignity, včetně ale ne omezeno na maligní fyloidní tumory prsu, sarkomy měkkých tkání, osteosarkomy atd. Má recidivující tumory, metastatické tumory nebo lokálně pokročilé tumory, které po léčbě progredovaly a nelze je chirurgicky resekovat, a selhaly nebo nesnáší alespoň jednu linii standardní léčby.
4. Má alespoň jeden měřitelný léz (dle RECIST1.1);

5. H-skóre exprese MAGE-A4 v nádorové tkáni pacienta zjištěné imunohistochemií dosáhlo 30 bodů nebo více.

   H-skóre = 1×(procento slabě pozitivních buněk) + 2×(procento středně pozitivních buněk) + 3×(procento silně pozitivních buněk), s rozsahem skóre 0 až 300.

6. HLA-A*02 pozitivní, s výjimkou následujících situací:

   ① HLA-A*02:05 v jednom z alel; Nebo jedna z HLA-A*02 alel má stejnou antigenně vazebnou doménu jako HLA-A*02:05;

   ② HLA-A*02:07 (nebo HLA-A*02 alela mající stejnou antigenně vazebnou doménu jako HLA-A*02:07) nebo jakákoli A*02 nulová alela jako jediná HLA-A*02 alela.

   Například subjekty obsahující jak HLA*02:01, tak HLA*02:07 splňují toto kritérium zařazení.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
8. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce;
9. Má schopnost odebrat periferní krev pro přípravu TCR-T;
10. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1×10^9/L;
11. Počet trombocytů ≥50×10^9/L, hemoglobin >90g/dL;
12. Absolutní počet lymfocytů ≥0.5×10^9/L;

13. Prokazuje adekvátní funkci normálních orgánů:

    1. Alaninaminotransferáza ≤ 2.5× ULN (horní hranice normální hodnoty);
    2. Aspartátaminotransferáza ≤ 2.5× ULN;
    3. Kreatininová clearance ≥ 60 mL/min;
    4. Celkový bilirubin v séru ≤ 1.5× ULN;
    5. Echokardiografie diagnostikovala, že ejekční frakce levé komory (LVEF) subjektů byla ≥50% a nebyly pozorovány klinicky významné perikardiální výpotky.
    6. Nebyly pozorovány klinicky významné abnormality elektrokardiogramu;
    7. V přirozeném vzduchu v interiéru přesahuje bazální saturace kyslíkem 95%.
14. Ženy v reprodukčním věku musí mít během screeningového období a výchozího období negativní výsledky těhotenství v krvi na lidský choriový gonadotropin (hCG) (imunofluorescenční metodou) a souhlasit s přijetím účinných antikoncepčních opatření po dobu alespoň jednoho roku po infuzi; Mužští pacienti, jejichž partneři jsou ženy v reprodukčním věku, musí souhlasit s použitím účinné bariérové antikoncepce po dobu alespoň jednoho roku po infuzi a vyhnout se darování spermatu. Antikoncepční metody musí zahrnovat jednu vysoce účinnou a jednu další účinnou (bariérovou) antikoncepční metodu, která by měla být používána od začátku screeningu až do alespoň jednoho roku po infuzi TCR-T buněk nebo dokud dva po sobě jdoucí průtokové cytometrické testy neprokážou, že TCR-T buňky již nejsou přítomny (podle toho, co nastane později).
15. Má stanovené období vymývání od předchozí protinádorové léčby k odběru periferní krve pro přípravu TCR-T a před lymfodepleční chemoterapií: 1) antiangiogenní léky: 4 týdny; 2) chemoterapie a cílená terapie: 3 týdny; 3) radioterapie: 2 týdny; 4) hormonální terapie: 1 týden. Zotavil se z předchozích nežádoucích účinků souvisejících s léčbou na stupeň ≤1 podle kritérií CTCAE verze 5.0 nebo splnil výše uvedená kritéria normální funkce orgánů, s výjimkou periferní nervové léze druhého stupně, alopecie, leukodermie, hypotyreózy kontrolované substituční terapií tyreoidálními hormony, diabetu 1. typu kontrolovaného inzulinovou terapií a dalších ireverzibilních toxických událostí, které by podle posouzení výzkumníka nebyly zhoršeny infuzí TCR-T (např. ztráta sluchu).

Kritéria vyloučení:

1. Trpí jinými maligními tumory (kromě nemelanomového karcinomu kůže bez onemocnění déle než 5 let, karcinomu děložního čípku in situ, karcinomu močového měchýře in situ a karcinomu prsu in situ, které byly chirurgicky léčeny a nevykazují známky recidivy);
2. Má anamnézu duševních poruch, které by mohly ovlivnit dodržování tohoto plánu nebo znemožnit podepsání informovaného souhlasu;
3. Má špatně kontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg), nebo trpěl srdečním selháním stupně III-IV nebo infarktem myokardu, srdeční angioplastikou nebo implantací stentu, nestabilní anginou pectoris nebo jinými srdečními onemocněními s výraznými klinickými příznaky během jednoho roku před podepsáním informovaného souhlasu, nebo vykazuje QTc interval u mužů větší než 450 ms a u žen větší než 470 ms (QTc interval je vypočítán pomocí Fridericiova vzorce) během screeningu.
4. Má známé aktivní metastázy CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu s výjimkou dříve léčených a radiograficky stabilních metastáz CNS, nebo metastáz CNS bez potřeby medikace a závislosti na kortikosteroidech. Pro prokázání radiografické stability mozkových metastáz je vyžadováno minimálně 2 hodnocení zobrazování mozku po léčbě: (1) První zobrazování mozku musí být pořízeno po dokončení léčby mozkových metastáz; (2) Druhé zobrazování mozku musí být získáno během screeningu a 4 týdny po předchozím zobrazování mozku po léčbě.

5. Jakýkoli z následujících výsledků virologických testů je pozitivní:

   1. Protilátka proti lidskému imunodeficienčnímu viru (protilátka HIV);
   2. Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrový antigen hepatitidy B (HBcAg), se mohou účastnit za předpokladu, že hladina HBV DNA je normální. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátku proti hepatitidě C, se mohou účastnit za předpokladu, že hladina HBV DNA je normální. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátku proti hepatitidě C, mohou dostávat antivirovou terapii a během této studie podstupovat pravidelné testy kopií DNA.
   3. Protilátka proti Treponema pallidum (protilátka TP). V případě potřeby lze před zařazením provést další testy k vyloučení aktivní syfilis.
6. Má plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, které existují nebo jsou podezřelé z nekontrolovatelnosti nebo vyžadují intravenózní podání pro léčbu;
7. Projevuje se významnými krvácivými tendencemi, jako je aktivní gastrointestinální krvácení, porucha srážlivosti atd.
8. Má anamnézu těžkých alergií nebo alergické konstituce;
9. Má anamnézu autoimunitních onemocnění (jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes), která vyžadovala systémové imunosupresivní/systémové léky regulující onemocnění během posledních dvou let;
10. Trpěl intersticiálním plicním onemocněním (jako je pneumonie, plicní fibróza) během screeningového období, nebo má klinicky významnou anamnézu respiračních onemocnění;
11. Má anamnézu transplantace orgánů;
12. Obdržel genovou terapii nebo jinou buněčnou terapii cílenou na stejný cíl během 6 měsíců;
13. Účastnil se jiných klinických studií do 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu, nebo datum podepsání informovaného souhlasu je stále do 5 poločasů léčiva od poslední účasti v klinické studii (podle toho, co je delší).
14. Projevuje špatnou compliance z důvodu fyziologických, rodinných, sociálních, geografických nebo jiných faktorů a není schopen spolupracovat a dodržovat výzkumný protokol a plán sledování;
15. Má kontraindikace k cyklofosfamidu, fludarabinu, IL-2 nebo jiným lékům souvisejícím se studijní léčbou;
16. Má komplikace, které vyžadují systémovou léčbu kortikosteroidy (≥5 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů) nebo léčbu jinými imunosupresivními léky do 12 týdnů po zahájení studijní léčby.
17. Kojící ženy, které nechtějí přestat kojit;
18. Má jakékoli jiné stavy, které výzkumníci považují za nevhodné pro zařazení do skupiny.