Eksplorativ klinisk undersøgelse af TCR-T til MAGE-A4-positive mesenkymale maligne sygdomme

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring;
2. Køn er ikke begrænset. Aldersinterval: 18 til 75 år (inklusive grænseværdien).
3. Har histopatologisk bekræftede avancerede mesenchymale maligne tumorer, herunder men ikke begrænset til maligne phyllodestumorer i brystet, bløddelssarkomer, osteosarkomer osv. Har recidiverende tumorer, metastatiske tumorer eller lokalt avancerede tumorer, der er fremskredne efter behandling og ikke kan fjernes kirurgisk, og har fejlet eller ikke kan tolerere mindst én linje standardbehandling.
4. Har mindst én målebar læsion (ifølge RECIST1.1);

5. H-scoren for MAGE-A4-udtryk i patientens tumorvæv påvist ved immunhistokemi nåede 30 point eller derover.

   H-score = 1×(procentdel af svagt positive celler) + 2×(procentdel af moderat positive celler) + 3×(procentdel af stærkt positive celler), med en score på 0 til 300.

6. HLA-A*02 positiv, undtagen følgende situationer:

   ① HLA-A*02:05 i enten allel; eller enten HLA-A*02 allel med samme antigenbindende domæne som HLA-A*02:05;

   ② HLA-A*02:07 (eller HLA-A*02 allel med samme antigenbindende domæne som HLA-A*02:07) eller enhver A*02 null-allel som den eneste HLA-A*02 allel.

   For eksempel opfylder forsøgspersoner, der indeholder både HLA*02:01 og HLA*02:07, dette inklusionskriterium.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0 eller 1;
8. Forventet overlevelsesstid ≥3 måneder;
9. Har evnen til at indsamle perifert blod til fremstilling af TCR-T;
10. Absolut neutrofil antal ≥ 1×10^9/L;
11. Thrombocyt antal ≥50×10^9/L, hemoglobin >90g/dL;
12. Absolut lymfocyt antal ≥0,5×10^9/L;

13. Viser tilstrækkelig normal organfunktion:

    1. Alanin aminotransferase ≤ 2,5× ULN (øvre grænse for normalværdi);
    2. Aspartat aminotransferase ≤ 2,5× ULN;
    3. Kreatinin clearance ≥ 60 mL/min;
    4. Serum total bilirubin ≤ 1,5× ULN;
    5. Echokardiografi diagnosticerede, at forsøgspersonens venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) var ≥50% og ingen klinisk signifikant perikardieudstrømning blev observeret.
    6. Ingen klinisk signifikante elektrokardiogram-abnormaliteter blev observeret;
    7. I det indendørs naturlige luftmiljø overstiger den basale iltmætning 95%.
14. Kvinder i den fødedygtige alder skal have negative graviditetsresultater i blod human choriongonadotropin (HCG) (immunofluorescensmetode) i screeningsperioden og baselineperioden og acceptere at tage effektive præventionsforanstaltninger i mindst et år efter infusion; Mandlige patienter, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektiv barriereprævention i mindst et år efter infusion og undgå sæddonation. Præventionsmetoder skal omfatte én højeffektiv og én yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode, som skal bruges fra starten af screening til mindst et år efter TCR-T-celleinfusion eller indtil to på hinanden følgende flowcytometritests viser, at TCR-T-celler ikke længere er til stede (alt efter hvad der indtræffer senest).
15. Har en specificeret udvaskningsperiode fra tidligere antikræftbehandlinger til perifer blodindsamling til TCR-T-fremstilling og før lymfodepleterende kemoterapi: 1) anti-angiogene lægemidler: 4 uger; 2) kemoterapi og målrettet terapi: 3 uger; 3) stråleterapi: 2 uger; 4) endokrin terapi: 1 uger. Har genoprettet sig fra tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger til grad ≤1 ifølge CTCAE version 5.0 kriterier eller opfyldt kriterierne for normal organfunktion specificeret ovenfor, undtagen for andengrads perifer nerveskade, hårtab, leukodermi, hypotyreose kontrolleret med skjoldbruskkirtelhormon-erstatningsterapi, type 1-diabetes kontrolleret med insulinbehandling og andre irreversible toksiske hændelser, der ikke ville blive forværret af TCR-T-infusion efter forskerens vurdering (f.eks. høretab).

Eksklusionskriterier:

1. Lider af andre maligne tumorer (undtagen ikke-melanom hudkræft, der har været sygdomsfri i mere end 5 år, cervikalcancer in situ, blærecancer in situ og brystkræft in situ, der har gennemgået kirurgisk behandling og ikke viser tegn på recidiv);
2. Har en historie med psykiske lidelser, der kan påvirke overholdelsen af denne plan eller forhindre underskrivelsen af den informerede samtykkeerklæring;
3. Har dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >90 mmHg), eller har lidt af grad III-IV hjertesvigt eller myocardieinfarkt, kardiel angioplastik eller stentimplantation, ustabil angina pectoris, eller andre hjertesygdomme med fremtrædende kliniske symptomer inden for et år før underskrivelsen af den informerede samtykkeerklæring, eller viser QTc-intervallet for mænd større end 450 ms, og for kvinder større end 470 ms (QTc-intervallet beregnes ved hjælp af Fridericia-formlen) under screening.
4. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis undtagen tidligere behandlede og radiografisk stabile CNS-metastaser, eller CNS-metastaser uden medicinbehov og corticosteroidafhængighed. For at demonstrere radiografisk stabilitet af hjerne metastaser kræves mindst 2 post-behandlings hjerne billeddannende vurderinger: (1) Den første hjerne billeddannelse skal være erhvervet efter behandling af hjerne metastaser er afsluttet; (2) Den anden hjerne billeddannelse skal være opnået under screening og 4 uger efter den foregående post-behandlings hjerne billeddannelse.

5. Enhver af følgende virologiske testresultater er positive:

   1. Human immundefektvirus antistof (HIV antistof);
   2. Patienter, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantigen (HBcAg) positive, kan deltage forudsat at HBV DNA-niveauet er normalt. Deltagere, der er hepatitis C antistof positive, kan deltage forudsat at HBV DNA-niveauet er normalt. Deltagere, der er hepatitis C antistof positive, kan modtage antivirusbehandling og tage regelmæssige DNA-kopiantalstests under denne forsøg.
   3. Treponema pallidum antistof (TP antistof). Hvis nødvendigt kan yderligere tests udføres for at udelukke aktiv syfilis før indmelding.
6. Har svampe-, bakterie-, virus- eller andre infektioner, der eksisterer eller mistænkes for at være ukontrollable eller kræver intravenøs administration til behandling;
7. Viser signifikant blødningstendens, såsom aktiv gastrointestinal blødning, koagulationsdysfunktion osv.
8. Har en historie med alvorlige allergier eller allergiske konstitutioner;
9. Har en historie med autoimmunsygdomme (såsom Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus), der har krævet systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsregulerende lægemidler inden for de sidste to år;
10. Lidt af interstitiel lungesygdom (såsom pneumoni, lungefibrose) under screeningsperioden, eller har en klinisk signifikant historie med respiratoriske sygdomme;
11. Har en historie med organtransplantation;
12. Har modtaget genterapi eller anden celleterapi rettet mod det samme mål inden for 6 måneder;
13. Har deltaget i andre kliniske forsøg inden for 4 uger før underskrivelsen af den informerede samtykkeerklæring, eller datoen for underskrivelsen af den informerede samtykkeerklæring stadig er inden for 5 halveringstider for lægemidlet fra sidste deltagelse i det kliniske forsøg (alt efter hvad der er længst).
14. Viser dårlig compliance på grund af fysiologiske, familierelaterede, sociale, geografiske eller andre faktorer og er ude af stand til at samarbejde og følge forskningsprotokollen og opfølgningsplanen;
15. Har kontraindikationer over for cyclophosphamid, fludarabin, IL-2 eller andre lægemidler relateret til studiebhandlingen;
16. Har komplikationer, der kræver systemisk corticosteroidbehandling (≥5 mg/dag dexamethason eller ækvivalente doser af andre corticosteroid) eller anden immunsuppressiv lægemiddelbehandling inden for 12 uger efter starten af studiebhandlingen.
17. Ammede kvinder, der ikke er villige til at stoppe med at amme;
18. Har enhver anden tilstand, som forskere anser for uegnet til inklusion i gruppen.