Estudo Clínico Exploratório de TCR-T para Malignidades Mesenquimais Positivas para MAGE-A4

Critérios de Inclusão:

1. Assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito;
2. Género não é limitado. Faixa etária: 18 a 75 anos (incluindo o valor crítico).
3. Ter malignidades mesenquimais avançadas confirmadas histopatologicamente, incluindo mas não limitadas a tumores filoides malignos da mama, sarcomas de tecidos moles, osteossarcomas, etc. Ter tumores recorrentes, metastáticos ou localmente avançados que progrediram após tratamento e não podem ser ressecados cirurgicamente, e falharam ou não toleram pelo menos uma linha de tratamento padrão.
4. Ter pelo menos uma lesão mensurável (por RECIST1.1);

5. O H-score da expressão de MAGE-A4 no tecido tumoral do paciente, detectado por imuno-histoquímica, atingiu 30 pontos ou acima.

   H-score = 1×(percentagem de células fracamente positivas) + 2×(percentagem de células moderadamente positivas) + 3×(percentagem de células fortemente positivas), com uma pontuação de 0 a 300.

6. HLA-A*02 positivo, exceto nas seguintes situações:

   ① HLA-A*02:05 em qualquer alelo; Ou qualquer alelo HLA-A*02 tendo o mesmo domínio de ligação antigénica que HLA-A*02:05;

   ② HLA-A*02:07 (ou o alelo HLA-A*02 tendo o mesmo domínio de ligação antigénica que HLA-A*02:07) ou qualquer alelo nulo A*02 como o único alelo HLA-A*02.

   Por exemplo, sujeitos contendo ambos HLA*02:01 e HLA*02:07 cumprem este critério de inclusão.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
8. Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses;
9. Ter capacidade para recolher sangue periférico para preparação de TCR-T;
10. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1×10^9/L;
11. Contagem de plaquetas ≥50×10^9/L, hemoglobina >90g/dL;
12. Contagem absoluta de linfócitos ≥0,5×10^9/L;

13. Demonstrar função orgânica normal adequada:

    1. Alanina aminotransferase ≤ 2,5× LSN (limite superior normal);
    2. Aspartato aminotransferase ≤ 2,5× LSN;
    3. Taxa de depuração da creatinina ≥ 60 mL/min;
    4. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5× LSN;
    5. Ecocardiografia diagnosticou que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) dos sujeitos era ≥50% e não foi observado derrame pericárdico clinicamente significativo.
    6. Não foram observadas anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma;
    7. No ambiente natural interior, a saturação básica de oxigénio excede 95%.
14. Mulheres em idade fértil devem ter resultados de gravidez negativos na gonadotrofina coriónica humana (HCG) sanguínea (método de imunofluorescência) durante o período de triagem e período basal, e concordar em tomar medidas contracetivas eficazes durante pelo menos um ano após a infusão; Pacientes do sexo masculino cujas parceiras são mulheres em idade fértil devem concordar em usar contraceção de barreira eficaz durante pelo menos um ano após a infusão e evitar doação de esperma. Métodos contracetivos devem incluir um método altamente eficaz e um adicional eficaz (barreira), que deve ser usado desde o início da triagem até pelo menos um ano após a infusão de células TCR-T ou até dois testes consecutivos de citometria de fluxo mostrarem que as células TCR-T não estão mais presentes (o que ocorrer mais tarde).
15. Ter um período de washout especificado de terapias antitumorais anteriores até à recolha de sangue periférico para preparação de TCR-T e antes da quimioterapia de depleção linfocitária: 1) fármacos antiangiogénicos: 4 semanas; 2) quimioterapia e terapia dirigida: 3 semanas; 3) radioterapia: 2 semanas; 4) terapia endócrina: 1 semana. Ter recuperado de eventos adversos relacionados com terapias anteriores para Grau≤1 segundo critérios CTCAE versão 5.0 ou cumprido os critérios de função orgânica normal especificados acima, exceto para lesão nervosa periférica de segundo grau, alopécia, leucodermia, hipotiroidismo controlado por terapia de reposição de hormonas tiroideias, diabetes tipo 1 controlada por terapia com insulina, e outros eventos tóxicos irreversíveis que não seriam exacerbados pela infusão de TCR-T conforme julgado pelo investigador (ex., perda auditiva).

Critérios de Exclusão:

1. Sofrer de outros tumores malignos (excluindo cancro de pele não melanoma livre de doença por mais de 5 anos, cancro cervical in situ, cancro da bexiga in situ e cancro da mama in situ que foram submetidos a tratamento cirúrgico e não mostram sinais de recorrência);
2. Ter histórico de distúrbios mentais que possam afetar a adesão a este plano ou impedir a assinatura do formulário de consentimento informado;
3. Ter hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >90 mmHg), ou ter sofrido insuficiência cardíaca grau III-IV ou enfarte do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implantação de stent, angina instável, ou outras doenças cardíacas com sintomas clínicos proeminentes dentro de um ano antes da assinatura do consentimento informado, ou exibir intervalo QTc para homens maior que 450 ms, e para mulheres maior que 470 ms (o intervalo QTc é calculado usando a fórmula de Fridericia) durante a triagem.
4. Ter metástases conhecidas ativas do SNC e/ou meningite carcinomatosa, exceto para metástases do SNC previamente tratadas e radiograficamente estáveis, ou metástases do SNC sem necessidade de medicação e dependência de corticosteroides. Para demonstrar estabilidade radiográfica de metástases cerebrais, são necessárias pelo menos 2 avaliações de imagem cerebral pós-tratamento: (1) A primeira imagem cerebral deve ser adquirida após o tratamento de metástases cerebrais ter sido concluído; (2) A segunda imagem cerebral deve ser obtida durante a triagem e 4 semanas após a imagem cerebral pós-tratamento anterior.

5. Qualquer dos seguintes resultados de testes virológicos é positivo:

   1. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (anticorpo HIV);
   2. Pacientes que são antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou antigénio do core da hepatite B (HBcAg) positivos podem participar desde que o nível de DNA do VHB seja normal. Participantes que são anticorpo da hepatite C positivos podem participar desde que o nível de DNA do VHB seja normal. Participantes que são anticorpo da hepatite C positivos podem receber terapia antiviral, e realizar testes regulares de número de cópias de DNA durante este ensaio.
   3. Anticorpo da Treponema pallidum (anticorpo TP). Se necessário, testes adicionais podem ser conduzidos para excluir sífilis ativa antes da inclusão.
6. Ter infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras que existam ou sejam suspeitas de serem incontroláveis ou requerer administração intravenosa para tratamento;
7. Apresentar tendências hemorrágicas significativas, como hemorragia gastrointestinal ativa, disfunção de coagulação, etc.
8. Ter histórico de alergias graves ou constituições alérgicas;
9. Ter histórico de doenças autoimunes (como doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico) que requerem fármacos imunossupressores sistémicos/reguladores de doença sistémica nos últimos dois anos;
10. Sofreu de doença pulmonar intersticial (como pneumonia, fibrose pulmonar) durante o período de triagem, ou tem um histórico clinicamente significativo de doenças respiratórias;
11. Ter histórico de transplante de órgãos;
12. Ter recebido terapia genética ou outra terapia celular direcionada ao mesmo alvo dentro de 6 meses;
13. Participou em outros ensaios clínicos dentro de 4 semanas antes da assinatura do consentimento informado, ou a data de assinatura do consentimento informado ainda está dentro de 5 meias-vidas do fármaco desde a última participação no ensaio clínico (o que for mais longo).
14. Exibir má adesão devido a fatores fisiológicos, familiares, sociais, geográficos ou outros e são incapazes de cooperar e seguir o protocolo de pesquisa e plano de seguimento;
15. Ter contraindicações para ciclofosfamida, fludarabina, IL-2 ou outros fármacos relacionados com o tratamento do estudo;
16. Ter complicações que requerem tratamento com corticosteroides sistémicos (≥5 mg/dia de dexametasona ou doses equivalentes de outros corticosteroides) ou tratamento com outros fármacos imunossupressores dentro de 12 semanas após o início do tratamento do estudo.
17. Mulheres a amamentar que não estão dispostas a parar a amamentação;
18. Ter quaisquer outras condições que os investigadores considerem inadequadas para inclusão no grupo.