膝関節症治療のための関節内抗CD14抗体のパイロットおよび実現可能性研究

近年、変形性関節症の痛みは関節内の炎症と関連していることが示されています。 例えば、Philpottらは、変形性膝関節症（KOA）患者258名において、超音波検査で中等度から重度の滑膜炎が認められる場合、持続的および間欠的な痛みのリスクが2〜4倍増加することを発見しました。 Multicenter Osteoarthritis Study（MOST）コホートの535名の患者を対象とした以前の研究では、造影剤を用いた磁気共鳴画像法（MRI）で滑膜炎が認められる場合、痛みのリスクが9倍増加することが明らかになりました。 これらの横断的関連を支持する観察として、炎症を軽減することを目的とするコルチコステロイド注射が長年にわたり治療の主力となってきましたが、その効果を推定する研究は一貫性がなく、わずかな効果しか示唆していません8,9。 痛みに寄与することに加えて、滑膜炎は軟骨喪失の進行を含む関節構造の悪化にも寄与する可能性が高いです10,11。 例えば、Osteoarthritis Initiativeからの最近の研究では、MRIで持続する滑膜炎が、4年間にわたるより急速な構造的進行と関連していることが実証されました。

滑膜炎が疾患の症状と進行に役割を果たすという証拠があるにもかかわらず、これまでに滑膜炎を軽減することで変形性関節症の痛みを軽減する非常に効果的な治療法は開発されていません。 これは、部分的には変形性関節症の痛みの複雑な性質、および従来の治療法に対する強力な病態生理学的根拠の欠如によるものかもしれません。 例えば、インターロイキン（IL）-1の阻害の利点を評価した多くの試験では、結果が一貫せず、小さな利点しか示唆していません12。

CD14は自然免疫応答のパターン認識共受容体であり、変形性関節症関節に存在する損傷関連分子パターン（DAMP）に対する炎症反応を媒介する重要な役割を果たします。 KOAでは、CD14のような受容体が、滑膜マクロファージのDAMP活性化に寄与し、IL-1βやTNF-αなどの炎症性サイトカインの放出を通じて慢性的な低悪性度の炎症を促進します。 これらのサイトカインは、痛みに寄与する侵害受容器を感作し、軟骨細胞の分解酵素産生を促進して関節変性を加速させます。 CD14を阻害することで、膝関節内のマクロファージ活性化と下流の炎症カスケードを軽減し、症状を軽減し、構造的進行に影響を与える可能性があります。 実際、研究者らがマウスの内側半月板不安定化（DMM）OAモデルで発表したデータは、CD14の欠損が損傷後の滑膜サイトカイン発現を減少させ、痛み関連行動の発達を緩和し、軟骨喪失を減少させることを示唆しています17。 したがって、CD14を標的とすることは、滑膜炎症を調節する新規の機序に基づくアプローチを表し、従来の治療法と比較して副作用が少なく症状緩和を提供する可能性があります。 幸いなことに、ヒトCD14に対する中和モノクローナル抗体（IC14）はすでに存在し、他の状態での以前の研究から広範な前臨床およびヒトでの安全性データがあります15,16。 Implicit Bioscienceは、この研究のためのOAにおける関節内使用のためのIC14のIND申請を準備しています。 さらに、「初めてヒトに使用する」研究（全身使用のため）が実施され、さらなる研究を妨げる重大な安全性上の懸念は示されていません。

この試験は、この新規注射治療薬の最初のヒト研究を表します。 この2年間の研究の目標は、関節内注射の実現可能性と初期安全性を確立し、VAネットワーク内での生物学的有効性を確立し安全性を評価するためのMerit資金による多施設第II相試験の設計に情報を提供することです。

中央研究チームには、VAの臨床疫学および臨床試験、リハビリテーション医学、変形性関節症、リウマチ学の専門家が含まれます。 Joshua Bakerは、ペンシルバニア大学病院およびCMCVAMCの医学および疫学の准教授です。 彼はVA資金による研究者であり、肥満、筋肉減少、身体機能、および一般的な形態の関節炎患者の長期的転帰に関心を持っています。 彼はCReATE Motion CenterのClinical Core 3の共同リーダー、ローカルのNetwork of Dedicated Enrollment Sites（NODES）プログラムの共同ディレクター、およびCMCVAMCの臨床研究センターのディレクターです。 彼は、MOVE-OK試験および進行中のReAKTIV試験を含む2つのRDT資金による試験の全国主要研究者を務めました。 また、いくつかのVA資金による臨床試験のローカルサイト研究者（LSI）も務めました。

CReATE Motion Centerは最近VA RDTによって資金提供され、変形性関節症を持つ退役軍人の生活を改善する可能性のある非常に有望な新規治療薬のより迅速な翻訳を促進することを目標としています。 Baker博士はClinical Coreのディレクターであり、センター関連研究のプロジェクトマネージャーおよび研究コーディネーターの努力を提供できます。 この支援に加えて、センターはKOAにおける臨床研究に関する制度的知識と経験を提供し、募集リストの生成、オフサイトテスト（例：MRI）の組織化、スクリーニングおよび募集への貢献、データ完全性の監視を含みます。 これらのリソースは、このプロトコルの一部として活用されます。

この研究は、2つの有効用量レベル（30名の患者、1:1:1に無作為化）による無作為化試験であり、16週間の追跡調査を行います。 患者報告アウトカムは2週間間隔で評価され、安全性および身体機能は1か月および3か月目の対面訪問で評価され、採血が行われます。参加者はまた、対面訪問で膝から滑液を採取される場合があります。 参加者は、無作為化および研究薬またはプラセボ投与前に非造影MRIスキャンを受けます。 また、3か月後に別のMRIを受けます。 研究者は18か月以内に30名の退役軍人を無作為化することを目指しています。

この現在提案されている研究では、研究者が使用する最高用量は、20 mg/mLのIC14薬剤5 mL（したがって100 mg、70 kgの患者では1.4 mg/kg）となります。 研究者は、高用量群および低用量群の用量として100 mgおよび40 mgを使用し、生理食塩水のみの対照（0 mg）と比較します。 注射器は研究薬剤師によってマスキングされます。

参加者は研究研究者によって監視され、独立したデータ安全監視官（DSMO）が特定されます。 この研究には定期的な臨床評価が含まれ、中等度から重度の事象はIRBとの議論後にさらなる無作為化を一時停止させます。 データ安全監視計画（DSMP）が作成され、DSMOによって承認されます。 医療緊急事態に対する標準手順が遵守されます。 すべての有害事象は、連邦規制に従ってIRBおよび該当する規制当局に報告されます。

参加者への直接的な利益は保証されません。 ただし、参加者は増加した臨床モニタリングから利益を得る可能性があります。 この試験から得られた知識は、CD14標的治療とその安全性プロファイルの理解を改善することで将来の患者に利益をもたらす可能性があります。