Pilot- og gjennomførbarhetsstudie av intraartikulær anti-CD14 for behandling av kneartrose

I de senere år har smerter ved artrose blitt knyttet til betennelse i leddet. For eksempel fant Philpott et al. at blant 258 pasienter med KOA var moderat til alvorlig synovitt på ultralyd assosiert med en 2- til 4-dobling av risikoen for konstante og intermitterende smerter. En tidligere studie på 535 pasienter fra Multicenter Osteoarthritis Study (MOST)-kohorten fant at tilstedeværelse av synovitt på kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (MR) var assosiert med en 9-dobling av risikoen for smerter. Disse tverrsnittsassosiasjonene støttes av observasjonen at kortikosteroidinjeksjoner, hvis bruk har som mål å redusere betennelse, har vært en hovedbehandling i mange år, selv om studier som estimerer disse fordelene er heterogene og tyder på bare beskjedne effekter 8,9. I tillegg til å bidra til smerter, er synovitt sannsynligvis medvirkende til forverring av leddstrukturer, inkludert progresjon av brusk tap.10,11 For eksempel viste en nylig studie fra Osteoarthritis Initiative at vedvarende synovitt på MR var assosiert med raskere strukturell progresjon over 4 år.

Til tross for bevis for at synovitt spiller en rolle i sykdommens symptomer og progresjon, har det til dags dato ikke blitt utvikelt svært effektive terapier for å redusere smerter ved artrose ved å redusere synovitt. Dette kan delvis skyldes den komplekse naturen til artrosesmerter samt mangelen på sterk patofysiologisk rasjonalitet for tidligere terapier. For eksempel har en rekke forsøk evaluert fordelen av å blokkere Interleukin(IL)-1, med heterogene resultater som tyder på små fordeler.12

CD14 er en mønstergjenkjennings koreseptor i det medfødte immunresponset som spiller en kritisk rolle i å formidle inflammatoriske responser til skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs) som finnes i artrotiske ledd. I KOA bidrar reseptorer som CD14 til DAMP-aktivering av synoviale makrofager som driver kronisk lavgradig betennelse gjennom utsondring av proinflammatoriske cytokiner, som IL-1β og TNF-α. Disse cytokinene sensitiverer i sin tur nociceptorer som bidrar til smerter, og fremmer kondrocyttproduksjon av nedbrytende enzymer som akselererer ledddegenerasjon. Ved å blokkere CD14 kan det være mulig å redusere makrofagaktivering og nedstrøms inflammatoriske kaskader i kneet, og dermed redusere symptomer og potensielt påvirke strukturell progresjon. Faktisk tyder forskernes publiserte data i den murine destabiliseringen av den mediale meniskus (DMM) OA-modellen på at mangel på CD14 fører til redusert synovial cytokinekspresjon etter skade, demper utviklingen av smerterelatert atferd og reduserer brusktap.17 Å målrette CD14 representerer dermed en ny, mekanismebasert tilnærming for å modulere synovial betennelse, og kan potensielt tilby symptomatisk lindring med færre bivirkninger sammenlignet med tradisjonelle terapier. Heldigvis finnes det allerede en nøytraliserende mAb mot humant CD14 (IC14) som har omfattende prekliniske og humane sikkerhetsdata fra tidligere arbeid i andre tilstander.15,16 Implicit Bioscience forbereder en IND-innlevering for intraartikulær bruk av IC14 i OA for denne studien. Videre er "første-på-mennesker"-studier utført (for systemisk bruk) og har vist ingen alvorlige sikkerhetsproblemer som ville utelukke videre studie.

Dette forsøket vil representere den første humane studien av dette nye injiserbare terapeutiske middelet. Målet med denne 2-årige studien er å etablere gjennomførbarhet og innledende sikkerhet av intraartikulær injeksjon med mål om å informere utformingen av et Merit-finansiert multi-site fase II-studie for å etablere biologisk effekt og evaluere sikkerhet innenfor VA-nettverket.

Det sentrale studieteamet inkluderer eksperter i klinisk epidemiologi og kliniske forsøk, rehabiliteringsmedisin, artrose og revmatologi ved VA. Joshua Baker er en assosiert professor i medisin og epidemiologi ved Hospital of the University of Pennsylvania og CMCVAMC. Han er en VA-finansiert forsker med interesse for fedme, muskeltap, fysisk funksjon og langsiktige utfall hos pasienter med vanlige former for artritt. Han er Clinical Core 3 Co-Leader av CReATE Motion Center, Co-Director av det lokale Network of Dedicated Enrollment Sites (NODES)-programmet, og Director av Clinical Research Center ved CMCVAMC. Han har vært nasjonal PI for 2 RDT-finansierte forsøk inkludert MOVE-OK-forsøket og det pågående ReAKTIV-forsøket. Han har også vært lokal stedforsker (LSI) for flere VA-finansierte kliniske forsøk.

CReATE Motion-senteret ble nylig finansiert av VA RDT med mål om å fremme raskere oversettelse av svært lovende nye terapeutika som har potensial til å forbedre livene til veteraner med artrose. Dr. Baker er Director av Clinical Core, som kan tilby prosjektleder- og forskningskoordinatorinnsats for senterrelaterte studier. I tillegg til denne støtten tilbyr senteret institusjonell kunnskap og erfaring med kliniske studier i KOA, inkludert evnen til å generere rekrutteringslister, organisere testing utenfor stedet (f.eks. MR), bidrag til screening og rekruttering, og tilsyn med dataintegritet. Disse ressursene vil bli utnyttet som en del av denne protokollen.

Studien er et randomisert forsøk med 2 aktive dosenivåer (30 pasienter, randomisert 1:1:1) med 16 ukers oppfølging. Pasientrapporterte utfall vil bli vurdert med 2 ukers intervaller, og sikkerhet samt fysisk funksjon vil bli vurdert og blodprøver tatt ved personlige besøk ved måned 1 og 3. Deltakere kan også få synovial væske fjernet fra kneet ved personlige besøk. Deltakere vil gjennomgå en ikke-kontrast MR-skanning før randomisering og administrering av studiemiddelet eller placebo. De vil også få en annen MR ved 3 måneder. Forskerne har som mål å randomisere 30 veteraner innen 18 måneder.

I denne nåværende foreslåtte studien vil den høyeste dosen forskerne vil bruke være 5 mL av 20 mg/mL IC14-medikament (dermed 100 mg, som for en 70 kg pasient vil være 1,4 mg/kg). Forskerne vil bruke 100 mg og 40 mg som dosene for høydose- og lavdosegruppene og sammenligne med en kontroll med kun salin (0 mg). Sprøytene vil bli maskert av forskningsfarmasøyten.

Deltakere vil bli overvåket av studieforskere, og en uavhengig data safety monitoring officer (DSMO) vil bli identifisert. Studien vil inkludere regelmessige kliniske vurderinger, med moderate til alvorlige hendelser som resulterer i en pause for videre randomisering etter diskusjon med IRB. En Data and Safety Monitoring Plan (DSMP) vil bli generert og godkjent av DSMO. Standardprosedyrer for medisinske nødstilfeller vil bli fulgt. Alle bivirkninger vil bli rapportert til IRB og aktuelle reguleringsorganer i henhold til føderale forskrifter.

Det er ingen garanti for direkte fordel for deltakerne. Imidlertid kan deltakere dra nytte av økt klinisk overvåking. Kunnskapen fra dette forsøket kan gagne fremtidige pasienter ved å forbedre forståelsen av CD14-målrettede terapier og deres sikkerhetsprofiler.