Pilotní a proveditelnostní studie intraartikulárního anti-CD14 pro léčbu osteoartrózy kolenního kloubu

V posledních letech byla bolest při osteoartróze spojována se zánětem v kloubu. Například Philpott a kol. zjistili, že u 258 pacientů s KOA byla středně těžká až těžká synovitida na ultrazvuku spojena s 2- až 4násobným zvýšením rizika trvalé a přerušované bolesti. Předchozí studie na 535 pacientech z kohorty Multicenter Osteoarthritis Study (MOST) zjistila, že přítomnost synovitidy na magnetické rezonanci s kontrastem (MRI) byla spojena s 9násobným zvýšením rizika bolesti. Tyto průřezové asociace podporuje pozorování, že injekce kortikosteroidů, jejichž použití má za cíl snížit zánět, jsou již roky hlavní léčbou, ačkoli studie odhadující tyto přínosy jsou heterogenní a naznačují pouze mírné účinky 8,9. Kromě přispívání k bolesti je pravděpodobné, že synovitida přispívá ke zhoršení kloubních struktur včetně progrese ztráty chrupavky.10,11 Například nedávná studie z Osteoarthritis Initiative ukázala, že přetrvávající synovitida na MRI byla spojena s rychlejší strukturální progresí během 4 let.

Navzdory důkazům, že synovitida hraje roli v příznacích a progresi onemocnění, dosud nebyly vyvinuty vysoce účinné terapie ke snížení bolesti při osteoartróze snížením synovitidy. To může být částečně způsobeno složitou povahou bolesti při osteoartróze a také nedostatkem silného patofyziologického zdůvodnění pro předchozí terapie. Například řada studií vyhodnocovala přínos blokování interleukinu (IL)-1 s heterogenními výsledky naznačujícími malé přínosy.12

CD14 je koreceptor rozpoznávání vzorů vrozené imunitní odpovědi, který hraje klíčovou roli v zprostředkování zánětlivých reakcí na molekulární vzory spojené s poškozením (DAMPs) přítomné v osteoartrotických kloubech. V KOA receptory jako CD14 přispívají k DAMP-aktivaci synoviálních makrofágů, které pohánějí chronický nízkostupňový zánět uvolňováním prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1β a TNF-α. Tyto cytokiny zase senzibilizují nociceptory přispívající k bolesti a podporují produkci degradačních enzymů chondrocyty urychlující degeneraci kloubu. Blokováním CD14 může být možné snížit aktivaci makrofágů a následné zánětlivé kaskády v koleni, čímž se sníží příznaky a potenciálně ovlivní strukturální progrese. Publikovaná data výzkumníků v myším modelu osteoartrózy s destabilizací mediálního menisku (DMM) skutečně naznačují, že nedostatek CD14 vede ke snížené expresi synoviálních cytokinů po poranění, zmírňuje rozvoj chování souvisejícího s bolestí a snižuje ztrátu chrupavky.17 Cílení na CD14 tak představuje nový, mechanismem založený přístup k modulaci synoviálního zánětu, potenciálně nabízející úlevu od příznaků s menšími vedlejšími účinky ve srovnání s tradičními terapiemi. Naštěstí již existuje neutralizační mAb proti lidskému CD14 (IC14), která má rozsáhlá preklinická a bezpečnostní data u lidí z předchozí práce v jiných podmínkách.15,16 Implicit Bioscience připravuje podání IND pro intraartikulární použití IC14 v OA pro tuto studii. Dále byly provedeny studie „první u lidí“ (pro systémové použití) a neprokázaly žádné závažné bezpečnostní problémy, které by bránily dalšímu studiu.

Tato studie by představovala první lidskou studii tohoto nového injekčního terapeutického činidla. Cílem této dvouleté studie je stanovit proveditelnost a počáteční bezpečnost intraartikulární injekce s cílem informovat o návrhu vícecenterové studie fáze II financované Merit, která stanoví biologickou účinnost a vyhodnotí bezpečnost v rámci sítě VA.

Centrální studijní tým zahrnuje odborníky na klinickou epidemiologii a klinické studie, rehabilitační medicínu, osteoartrózu a revmatologii ve VA. Joshua Baker je docentem medicíny a epidemiologie v Nemocnici University of Pennsylvania a CMCVAMC. Je výzkumníkem financovaným VA se zájmem o obezitu, ztrátu svalové hmoty, fyzické fungování a dlouhodobé výsledky u pacientů s běžnými formami artritidy. Je spoluvůdcem Clinical Core 3 v CReATE Motion Center, spoludirektorem místního programu Network of Dedicated Enrollment Sites (NODES) a ředitelem Clinical Research Center v CMCVAMC. Působil jako národní hlavní vyšetřovatel pro 2 studie financované RDT včetně studie MOVE-OK a probíhající studie ReAKTIV. Také působil jako místní vyšetřovatel (LSI) pro několik klinických studií financovaných VA.

CReATE Motion Center byl nedávno financován VA RDT s cílem podpořit rychlejší překlad vysoce slibných nových terapií, které mají potenciál zlepšit životy veteránů s osteoartrózou. Dr. Baker je ředitelem Clinical Core, který může poskytnout úsilí projektového manažera a výzkumného koordinátora pro studie související s centrem. Kromě této podpory centrum poskytuje institucionální znalosti a zkušenosti s klinickými studiemi v KOA, včetně schopnosti generovat seznamy pro nábor, organizovat testování mimo místo (např. MRI), přispívat ke screeningu a náboru a dohledu nad integritou dat. Tyto zdroje budou využity jako součást tohoto protokolu.

Studie je randomizovaná studie se 2 aktivními dávkovými úrovněmi (30 pacientů, randomizováno 1:1:1) s 16týdenním sledováním. Výsledky hlášené pacienty budou hodnoceny ve 2týdenních intervalech a bezpečnost a fyzické fungování budou hodnoceny a odběry krve budou provedeny při osobních návštěvách v měsíci 1 a 3. Účastníci mohou také mít synoviální tekutinu odebránu z kolena při osobních návštěvách. Účastníci podstoupí MRI sken bez kontrastu před randomizací a podáním studijního léku nebo placeba. Také dostanou další MRI za 3 měsíce. Výzkumníci si kladou za cíl randomizovat 30 veteránů do 18 měsíců.

V této aktuálně navrhované studii bude nejvyšší dávka, kterou výzkumníci použijí, 5 ml 20 mg/ml léku IC14 (tedy 100 mg, což pro pacienta o hmotnosti 70 kg bude 1,4 mg/kg). Výzkumníci použijí 100 mg a 40 mg jako dávky pro skupiny s vysokou a nízkou dávkou a porovnají je s kontrolou pouze s fyziologickým roztokem (0 mg). Stříkačky budou maskovány výzkumným lékárníkem.

Účastníci budou sledováni studijními vyšetřovateli a bude určen nezávislý úředník pro sledování bezpečnosti dat (DSMO). Studie bude zahrnovat pravidelné klinické hodnocení, přičemž středně těžké až těžké události povedou po diskusi s IRB k pozastavení dalších randomizací. Bude vypracován a schválen DSMO plán sledování dat a bezpečnosti (DSMP). Budou dodržovány standardní postupy pro lékařské pohotovosti. Všechny nežádoucí události budou hlášeny IRB a příslušným regulačním orgánům v souladu s federálními předpisy.

Neexistuje žádná záruka přímého přínosu pro účastníky. Účastníci však mohou mít prospěch ze zvýšeného klinického monitorování. Znalosti získané z této studie mohou prospět budoucím pacientům zlepšením porozumění terapiím cíleným na CD14 a jejich bezpečnostním profilům.