Пилотное и технико-экономическое исследование внутрисуставного применения анти-CD14 для лечения остеоартрита коленного сустава

В последние годы боль при остеоартрите связывают с воспалением в суставе. Например, Филпотт и др. обнаружили, что среди 258 пациентов с ОА коленного сустава умеренный или тяжелый синовит по данным УЗИ был связан с увеличением риска постоянной и перемежающейся боли в 2–4 раза. Предыдущее исследование с участием 535 пациентов из когорты Многоцентрового исследования остеоартрита (MOST) показало, что наличие синовита по данным контрастной магнитно-резонансной томографии (МРТ) было связано с увеличением риска боли в 9 раз. Эти перекрестные ассоциации подтверждаются наблюдением, что инъекции кортикостероидов, цель применения которых — уменьшение воспаления, уже много лет являются основой лечения, хотя исследования, оценивающие эти преимущества, разнородны и указывают лишь на умеренные эффекты 8,9. Кроме того, синовит, вероятно, способствует не только боли, но и ухудшению структур сустава, включая прогрессирование потери хряща.10,11 Например, недавнее исследование в рамках Инициативы по остеоартриту показало, что устойчивый синовит по данным МРТ был связан с более быстрым структурным прогрессированием в течение 4 лет.

Несмотря на доказательства того, что синовит играет роль в симптомах и прогрессировании заболевания, на сегодняшний день не разработаны высокоэффективные методы лечения для уменьшения боли при остеоартрите путем снижения синовита. Это может быть отчасти связано со сложной природой боли при остеоартрите, а также с отсутствием убедительного патофизиологического обоснования для предыдущих методов лечения. Например, ряд испытаний оценивали преимущество блокирования интерлейкина-1 (ИЛ-1), с разнородными результатами, указывающими на небольшие преимущества.12

CD14 — это корецептор распознавания образов врожденного иммунного ответа, который играет критическую роль в опосредовании воспалительных реакций на молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMPs), присутствующие в суставах при остеоартрите. При ОА коленного сустава рецепторы, такие как CD14, способствуют активации DAMPs синовиальными макрофагами, которые вызывают хроническое слабовыраженное воспаление через высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и ФНО-α. Эти цитокины, в свою очередь, сенсибилизируют ноцицепторы, способствуя боли, и стимулируют выработку хондроцитами деградативных ферментов, ускоряя дегенерацию сустава. Блокируя CD14, возможно, удастся снизить активацию макрофагов и последующие воспалительные каскады в колене, тем самым уменьшая симптомы и потенциально влияя на структурное прогрессирование. Действительно, опубликованные данные исследователей на модели ОА мышей с дестабилизацией медиального мениска (DMM) показывают, что дефицит CD14 приводит к снижению экспрессии синовиальных цитокинов после травмы, смягчает развитие поведения, связанного с болью, и уменьшает потерю хряща.17 Таким образом, нацеливание на CD14 представляет собой новый, основанный на механизме подход к модуляции синовиального воспаления, потенциально предлагая облегчение симптомов с меньшими побочными эффектами по сравнению с традиционными методами лечения. К счастью, уже существует нейтрализующее моноклональное антитело против человеческого CD14 (IC14), и имеются обширные доклинические данные о безопасности у людей из предыдущих работ по другим состояниям.15,16 Implicit Bioscience готовит подачу заявки на исследование нового препарата (IND) для внутрисуставного применения IC14 при ОА для данного исследования. Кроме того, были проведены исследования «первых в человеческом организме» (для системного применения), которые не выявили серьезных проблем безопасности, препятствующих дальнейшему изучению.

Это испытание станет первым исследованием на людях этого нового инъекционного терапевтического агента. Цель этого 2-летнего исследования — установить осуществимость и первоначальную безопасность внутрисуставной инъекции с целью информирования дизайна многоцентрового исследования фазы II, финансируемого Merit, для установления биологической эффективности и оценки безопасности в сети VA.

Центральная исследовательская группа включает экспертов по клинической эпидемиологии и клиническим испытаниям, реабилитационной медицине, остеоартриту и ревматологии в VA. Джошуа Бейкер — доцент медицины и эпидемиологии в Госпитале Университета Пенсильвании и CMCVAMC. Он является исследователем, финансируемым VA, интересующимся ожирением, потерей мышечной массы, физическим функционированием и долгосрочными исходами у пациентов с распространенными формами артрита. Он является сокоординатором Клинического ядра 3 Центра CReATE Motion, содиректором местной программы Сети выделенных сайтов для набора (NODES) и директором Центра клинических исследований в CMCVAMC. Он был национальным главным исследователем для 2 испытаний, финансируемых RDT, включая испытание MOVE-OK и текущее испытание ReAKTIV. Он также выступал в качестве локального исследователя на площадке (LSI) для нескольких клинических испытаний, финансируемых VA.

Центр CReATE Motion недавно получил финансирование от VA RDT с целью содействия более быстрому внедрению многообещающих новых терапевтических средств, которые могут улучшить жизнь ветеранов с остеоартритом. Д-р Бейкер является директором Клинического ядра, которое может предоставить усилия менеджера проекта и координатора исследований для исследований, связанных с центром. В дополнение к этой поддержке центр предоставляет институциональные знания и опыт проведения клинических исследований при ОА коленного сустава, включая возможность создания списков для набора, организацию внеплощадочного тестирования (например, МРТ), участие в скрининге и наборе, а также контроль целостности данных. Эти ресурсы будут задействованы в рамках данного протокола.

Исследование представляет собой рандомизированное испытание с 2 активными уровнями дозы (30 пациентов, рандомизированных 1:1:1) с 16-недельным периодом наблюдения. Исходы, о которых сообщают пациенты, будут оцениваться с интервалами в 2 недели, а безопасность и физическое функционирование будут оцениваться, а забор крови будет проводиться при личных визитах на 1 и 3 месяце. Участники также могут иметь синовиальную жидкость, удаленную из колена, при личных визитах. Участники пройдут неконтрастное МРТ-сканирование до рандомизации и введения исследуемого препарата или плацебо. Они также получат еще одно МРТ через 3 месяца. Исследователи стремятся рандомизировать 30 ветеранов в течение 18 месяцев.

В данном предлагаемом исследовании самая высокая доза, которую будут использовать исследователи, составит 5 мл препарата IC14 концентрацией 20 мг/мл (таким образом, 100 мг, что для пациента весом 70 кг составит 1,4 мг/кг). Исследователи будут использовать 100 мг и 40 мг в качестве доз для групп высокой и низкой дозы и сравнивать с контролем только с физиологическим раствором (0 мг). Шприцы будут замаскированы исследовательским фармацевтом.

Участники будут находиться под наблюдением исследователей, и будет назначен независимый офицер по мониторингу безопасности данных (DSMO). Исследование будет включать регулярные клинические оценки, при этом умеренные или тяжелые события приведут к приостановке дальнейшей рандомизации после обсуждения с КЭ. План мониторинга данных и безопасности (DSMP) будет разработан и утвержден DSMO. Будут соблюдаться стандартные процедуры для медицинских чрезвычайных ситуаций. Все нежелательные явления будут сообщаться в КЭ и соответствующим регулирующим органам в соответствии с федеральными нормативными актами.

Нет гарантии прямой пользы для участников. Однако участники могут получить пользу от усиленного клинического мониторинга. Знания, полученные в ходе этого испытания, могут принести пользу будущим пациентам, улучшив понимание терапии, нацеленной на CD14, и ее профилей безопасности.