Studio Pilota e di Fattibilità dell'Anti-CD14 Intra-articolare per il Trattamento dell'Osteoartrite del Ginocchio

Negli ultimi anni, il dolore nell'osteoartrite è stato collegato all'infiammazione nell'articolazione. Ad esempio, Philpott et al. hanno scoperto che, tra 258 pazienti con osteoartrite del ginocchio (KOA), una sinovite da moderata a grave all'ecografia era associata a un aumento del rischio di dolore costante e intermittente da 2 a 4 volte. Uno studio precedente su 535 pazienti della coorte del Multicenter Osteoarthritis Study (MOST) ha rilevato che la presenza di sinovite alla risonanza magnetica con mezzo di contrasto (MRI) era associata a un aumento di 9 volte del rischio di dolore. A supportare queste associazioni trasversali c'è l'osservazione che le iniezioni di corticosteroidi, il cui uso mira a ridurre l'infiammazione, sono state un pilastro del trattamento per anni, sebbene gli studi che stimano questi benefici siano eterogenei e suggeriscano solo effetti modesti 8,9. Oltre a contribuire al dolore, la sinovite probabilmente contribuisce al deterioramento delle strutture articolari, inclusa la progressione della perdita di cartilagine.10,11 Ad esempio, uno studio recente dell'Osteoarthritis Initiative ha dimostrato che una sinovite persistente alla risonanza magnetica era associata a una progressione strutturale più rapida in 4 anni.

Nonostante le prove che la sinovite svolga un ruolo nei sintomi e nella progressione della malattia, ad oggi, non sono state sviluppate terapie altamente efficaci per ridurre il dolore nell'osteoartrite riducendo la sinovite. Ciò può essere, in parte, dovuto alla natura complessa del dolore da osteoartrite e alla mancanza di una solida giustificazione fisiopatologica per le terapie precedenti. Ad esempio, numerosi studi hanno valutato il beneficio del blocco dell'Interleuchina (IL)-1, con risultati eterogenei che suggeriscono piccoli benefici.12

CD14 è un co-recettore di riconoscimento dei modelli della risposta immunitaria innata che svolge un ruolo critico nella mediazione delle risposte infiammatorie ai modelli molecolari associati al danno (DAMP) presenti nelle articolazioni osteoartritiche. Nella KOA, recettori come CD14 contribuiscono all'attivazione dei macrofagi sinoviali da parte dei DAMP, che guidano un'infiammazione cronica di basso grado attraverso il rilascio di citochine pro-infiammatorie, come IL-1β e TNF-α. Queste citochine a loro volta sensibilizzano i nocicettori contribuendo al dolore e promuovono la produzione di enzimi degradativi da parte dei condrociti accelerando la degenerazione articolare. Bloccando CD14, potrebbe essere possibile ridurre l'attivazione dei macrofagi e le cascate infiammatorie a valle all'interno del ginocchio, riducendo così i sintomi e potenzialmente influenzando la progressione strutturale. Infatti, i dati pubblicati dai ricercatori nel modello murino di osteoartrite da destabilizzazione del menisco mediale (DMM) suggeriscono che la carenza di CD14 porta a una ridotta espressione di citochine sinoviali dopo l'infortunio, mitiga lo sviluppo di comportamenti legati al dolore e riduce la perdita di cartilagine.17 Pertanto, il targeting di CD14 rappresenta un approccio nuovo e basato sui meccanismi per modulare l'infiammazione sinoviale, offrendo potenzialmente sollievo dai sintomi con meno effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali. Fortunatamente, esiste già un anticorpo monoclonale neutralizzante contro CD14 umano (IC14) e ha ampi dati preclinici e di sicurezza nell'uomo da lavori precedenti in altre condizioni.15,16 Implicit Bioscience sta preparando una sottomissione IND per l'uso intra-articolare di IC14 nell'OA per questo studio. Inoltre, gli studi "first-in-human" sono stati condotti (per uso sistemico) e non hanno mostrato gravi problemi di sicurezza che impedirebbero ulteriori studi.

Questo studio rappresenterebbe il primo studio umano di questo nuovo agente terapeutico iniettabile. L'obiettivo di questo studio di 2 anni è stabilire la fattibilità e la sicurezza iniziale dell'iniezione intra-articolare con l'obiettivo di informare la progettazione di uno studio di Fase II multi-sito finanziato da Merit per stabilire l'efficacia biologica e valutare la sicurezza all'interno della rete VA.

Il team centrale dello studio include esperti in epidemiologia clinica e studi clinici, medicina riabilitativa, osteoartrite e reumatologia presso il VA. Joshua Baker è un professore associato di medicina ed epidemiologia presso l'Ospedale dell'Università della Pennsylvania e il CMCVAMC. È un investigatore finanziato dal VA con un interesse per l'obesità, la perdita muscolare, il funzionamento fisico e gli esiti a lungo termine nei pazienti con forme comuni di artrite. È il Co-Leader del Clinical Core 3 del CReATE Motion Center, il Co-Direttore del programma locale Network of Dedicated Enrollment Sites (NODES) e il Direttore del Clinical Research Center presso il CMCVAMC. Ha servito come PI nazionale per 2 studi finanziati da RDT, incluso lo studio MOVE-OK e l'attuale studio ReAKTIV. Ha anche servito come investigatore locale (LSI) per diversi studi clinici finanziati dal VA.

Il centro CReATE Motion è stato recentemente finanziato da VA RDT con l'obiettivo di promuovere la traduzione più rapida di nuove terapie altamente promettenti che hanno il potenziale di migliorare la vita dei veterani con osteoartrite. Il Dr. Baker è il Direttore del Clinical Core, che può fornire sforzi di project manager e coordinatore di ricerca per studi correlati al centro. Oltre a questo supporto, il centro fornisce conoscenza istituzionale ed esperienza con studi clinici in KOA, inclusa la capacità di generare elenchi di reclutamento, organizzare test fuori sede (ad es. MRI), contributo allo screening e al reclutamento e supervisione dell'integrità dei dati. Queste risorse saranno sfruttate come parte di questo protocollo.

Lo studio è uno studio randomizzato con 2 livelli di dose attiva (30 pazienti, randomizzati 1:1:1) con un follow-up di 16 settimane. Gli esiti riportati dai pazienti saranno valutati a intervalli di 2 settimane e la sicurezza, nonché il funzionamento fisico, saranno valutati e saranno eseguiti prelievi di sangue durante le visite in persona al mese 1 e 3. I partecipanti potranno anche avere il liquido sinoviale rimosso dal ginocchio durante le visite in persona. I partecipanti subiranno una scansione MRI senza contrasto prima della randomizzazione e della somministrazione del farmaco in studio o del placebo. Riceveranno anche un'altra risonanza magnetica a 3 mesi. Gli investigatori mirano a randomizzare 30 veterani entro 18 mesi.

In questo studio attualmente proposto, la dose più alta che gli investigatori utilizzeranno sarà di 5 mL di farmaco IC14 20 mg/mL (quindi, 100 mg, che per un paziente di 70 kg sarà 1,4 mg/kg). Gli investigatori utilizzeranno 100 mg e 40 mg come dosi per i gruppi ad alta e bassa dose e confronteranno con un controllo di sola soluzione fisiologica (0 mg). Le siringhe saranno mascherate dal farmacista di ricerca.

I partecipanti saranno monitorati dagli investigatori dello studio e sarà identificato un ufficiale indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMO). Lo studio includerà valutazioni cliniche regolari, con eventi da moderati a gravi che comportano una pausa alle ulteriori randomizzazioni dopo la discussione con l'IRB. Sarà generato e approvato dal DSMO un Piano di Monitoraggio dei Dati e della Sicurezza (DSMP). Saranno seguite le procedure standard per le emergenze mediche. Tutti gli eventi avversi saranno segnalati all'IRB e agli organismi regolatori applicabili in conformità con le normative federali.

Non vi è alcuna garanzia di beneficio diretto per i partecipanti. Tuttavia, i partecipanti potrebbero beneficiare di un maggiore monitoraggio clinico. La conoscenza acquisita da questo studio potrebbe beneficiare i pazienti futuri migliorando la comprensione delle terapie mirate a CD14 e dei loro profili di sicurezza.