Estudo Piloto e de Viabilidade do Anti-CD14 Intra-articular para o Tratamento da Osteoartrose do Joelho

Nos últimos anos, a dor na osteoartrite tem sido associada à inflamação na articulação. Por exemplo, Philpott et al. descobriram que, entre 258 pacientes com OA do joelho, sinovite moderada a grave na ultrassonografia estava associada a um aumento de 2 a 4 vezes no risco de dor constante e intermitente. Um estudo anterior em 535 pacientes da coorte do Multicenter Osteoarthritis Study (MOST) descobriu que a presença de sinovite na ressonância magnética (RM) com contraste estava associada a um aumento de 9 vezes no risco de dor. Apoiando estas associações transversais está a observação de que as injeções de corticosteroides, cujo uso visa reduzir a inflamação, têm sido um pilar do tratamento há anos, embora os estudos que estimam estes benefícios sejam heterogéneos e sugiram apenas efeitos modestos 8,9. Além de contribuir para a dor, a sinovite provavelmente contribui para a deterioração das estruturas articulares, incluindo a progressão da perda de cartilagem.10,11 Por exemplo, um estudo recente da Osteoarthritis Initiative demonstrou que a sinovite persistente na RM estava associada a uma progressão estrutural mais rápida ao longo de 4 anos.

Apesar das evidências de que a sinovite desempenha um papel nos sintomas e na progressão da doença, até à data, não foram desenvolvidas terapias altamente eficazes para reduzir a dor na osteoartrite através da redução da sinovite. Isto pode ser, em parte, devido à natureza complexa da dor na osteoartrite, bem como à falta de uma forte justificação fisiopatológica para terapias anteriores. Por exemplo, vários ensaios avaliaram o benefício do bloqueio da Interleucina (IL)-1, com resultados heterogéneos que sugerem pequenos benefícios.12

O CD14 é um co-recetor de reconhecimento de padrões da resposta imune inata que desempenha um papel crítico na mediação das respostas inflamatórias a padrões moleculares associados a danos (DAMPs) presentes nas articulações osteoartríticas. Na OA do joelho, recetores como o CD14 contribuem para a ativação por DAMPs dos macrófagos sinoviais que conduzem a uma inflamação crónica de baixo grau através da libertação de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-1β e o TNF-α. Estas citocinas, por sua vez, sensibilizam os nociceptores, contribuindo para a dor, e promovem a produção de enzimas degradativas pelos condrócitos, acelerando a degeneração articular. Ao bloquear o CD14, pode ser possível reduzir a ativação dos macrófagos e as cascatas inflamatórias subsequentes dentro do joelho, reduzindo assim os sintomas e potencialmente afetando a progressão estrutural. De facto, os dados publicados pelos investigadores no modelo murino de osteoartrite por desestabilização do menisco medial (DMM) sugerem que a deficiência de CD14 leva a uma redução da expressão de citocinas sinoviais após lesão, mitiga o desenvolvimento de comportamentos relacionados com a dor e reduz a perda de cartilagem.17 Assim, o direcionamento do CD14 representa uma abordagem nova e baseada em mecanismos para modular a inflamação sinovial, potencialmente oferecendo alívio dos sintomas com menos efeitos secundários em comparação com terapias tradicionais. Felizmente, já existe um mAb neutralizante contra o CD14 humano (IC14) e possui extensos dados de segurança pré-clínicos e em humanos de trabalhos anteriores noutras condições.15,16 A Implicit Bioscience está a preparar uma submissão de IND para o uso intra-articular do IC14 na OA para este estudo. Além disso, os estudos "first-in-human" já foram realizados (para uso sistémico) e não mostraram preocupações de segurança graves que impedissem estudos adicionais.

Este ensaio representaria o primeiro estudo humano deste novo agente terapêutico injetável. O objetivo deste estudo de 2 anos é estabelecer a viabilidade e a segurança inicial da injeção intra-articular, com o objetivo de informar o desenho de um estudo de Fase II multicêntrico financiado pela Merit para estabelecer a eficácia biológica e avaliar a segurança dentro da rede VA.

A equipa central do estudo inclui especialistas em epidemiologia clínica e ensaios clínicos, medicina de reabilitação, osteoartrite e reumatologia no VA. Joshua Baker é Professor Associado de Medicina e Epidemiologia no Hospital da Universidade da Pensilvânia e no CMCVAMC. É um investigador financiado pelo VA com interesse em obesidade, perda muscular, funcionamento físico e resultados a longo prazo em pacientes com formas comuns de artrite. É Co-Líder do Núcleo Clínico 3 do CReATE Motion Center, Co-Diretor do programa local Network of Dedicated Enrollment Sites (NODES) e Diretor do Centro de Investigação Clínica no CMCVAMC. Serviu como investigador principal nacional para 2 ensaios financiados pela RDT, incluindo o ensaio MOVE-OK e o ensaio ReAKTIV em curso. Também serviu como investigador do local (LSI) para vários ensaios clínicos financiados pelo VA.

O centro CReATE Motion foi recentemente financiado pela VA RDT com o objetivo de promover a tradução mais rápida de novas terapêuticas altamente promissoras que têm o potencial de melhorar a vida dos Veteranos com osteoartrite. O Dr. Baker é o Diretor do Núcleo Clínico, que pode fornecer esforço de gestor de projeto e coordenador de investigação para estudos relacionados com o centro. Além deste apoio, o centro fornece conhecimento institucional e experiência com estudos clínicos em OA do joelho, incluindo a capacidade de gerar listas de recrutamento, organizar testes fora do local (ex. RM), contribuição para rastreio e recrutamento, e supervisão da integridade dos dados. Estes recursos serão aproveitados como parte deste protocolo.

O estudo é um ensaio randomizado com 2 níveis de dose ativa (30 pacientes, randomizados 1:1:1) com um seguimento de 16 semanas. Os resultados reportados pelos pacientes serão avaliados em intervalos de 2 semanas e a segurança, bem como o funcionamento físico, serão avaliados e colheitas de sangue realizadas em visitas presenciais no mês 1 e 3. Os participantes também podem ter fluido sinovial removido do joelho nas visitas presenciais. Os participantes serão submetidos a uma RM sem contraste antes da randomização e administração do medicamento do estudo ou placebo. Também receberão outra RM aos 3 meses. Os investigadores pretendem randomizar 30 Veteranos dentro de 18 meses.

Neste estudo atualmente proposto, a dose mais alta que os investigadores usarão será de 5 mL de medicamento IC14 a 20 mg/mL (portanto, 100 mg, o que para um paciente de 70 kg será 1,4 mg/kg). Os investigadores usarão 100 mg e 40 mg como as doses para os grupos de dose alta e baixa e compararão com um controlo apenas com soro fisiológico (0 mg). As seringas serão mascaradas pelo farmacêutico de investigação.

Os participantes serão monitorizados pelos investigadores do estudo e será identificado um oficial independente de monitorização de segurança de dados (DSMO). O estudo incluirá avaliações clínicas regulares, com eventos moderados a graves resultando numa pausa nas randomizações adicionais após discussão com o IRB. Um Plano de Monitorização de Dados e Segurança (DSMP) será gerado e aprovado pelo DSMO. Serão seguidas as procedimentos padrão para emergências médicas. Todos os eventos adversos serão reportados ao IRB e aos organismos reguladores aplicáveis de acordo com os regulamentos federais.

Não há garantia de benefício direto para os participantes. No entanto, os participantes podem beneficiar de uma maior monitorização clínica. O conhecimento obtido com este ensaio pode beneficiar futuros pacientes ao melhorar a compreensão das terapias direcionadas ao CD14 e os seus perfis de segurança.