Polven nivelrikon hoidon tutkimus nivelsonnettoman anti-CD14:n käytöstä – pilotti- ja toteutettavuustutkimus

Viime vuosina nivelrikkokipu on liitetty tulehdukseen nivelessä. Esimerkiksi Philpott et al. havaitsivat, että 258:n polven nivelrikkopotilaan joukossa kohtalainen tai vakava synoviitti ultraäänitutkimuksessa liittyi 2–4-kertaiseen riskin kasvuun jatkuvaan ja ajoittaiseen kipuun. Aiempi tutkimus 535 potilaan Multicenter Osteoarthritis Study (MOST) -kohortissa havaitsi, että synoviitin esiintyminen kontrastivahvisteisessa magneettikuvauksessa (MRI) liittyi 9-kertaiseen riskin kasvuun kipuun. Näitä poikkileikkaustutkimuksiin perustuvia yhteyksiä tukee havainto, että kortikosteroidipistokset, joiden käytön tavoitteena on tulehduksen vähentäminen, ovat olleet vuosia hoitomenetelmän kulmakivi, vaikka näitä hyötyjä arvioivat tutkimukset ovat vaihtelevia ja viittaavat vain maltillisiin vaikutuksiin 8,9. Kivun lisäksi synoviitti todennäköisesti edistää nivelrakenteiden heikkenemistä, mukaan lukien rustokadon etenemistä.10,11 Esimerkiksi äskettäinen tutkimus Osteoarthritis Initiative -hankkeesta osoitti, että pysyvä synoviitti MRI:ssä liittyi nopeampaan rakenteelliseen etenemiseen 4 vuoden aikana.

Huolimatta todisteista siitä, että synoviitilla on rooli sairauden oireissa ja etenemisessä, erittäin tehokkaita hoitoja nivelrikkokivun vähentämiseksi synoviitin vähentämisen kautta ei ole toistaiseksi kehitetty. Tämä saattaa johtua osittain nivelrikkokivun monimutkaisesta luonteesta sekä aiempien hoitojen vahvan patofysiologisen perustelun puutteesta. Esimerkiksi useat kokeet arvioivat Interleukiini(IL)-1:n estämisen hyötyjä vaihtelevin tuloksin, jotka viittaavat pieniin hyötyihin.12

CD14 on luontaisen immuunivasteen kuviontunnistus-koreseptori, jolla on kriittinen rooli välittäessä tulehdusvasteita nivelrikkonivelissä esiintyviin vahinkoon liittyviin molekyylikuvioihin (DAMP). Polven nivelrikossa reseptorit kuten CD14 edistävät DAMP-välitteistä synoviaalisolujen makrofagien aktivoitumista, jotka ajavat kroonista matala-asteista tulehdusta vapauttamalla tulehdusta edistäviä sytokiineja, kuten IL-1β ja TNF-α. Nämä sytokiinit puolestaan herkistävät nosiseptoreita edistäen kipua ja edistävät rustosolujen tuottamia hajottavia entsyymejä nopeuttaen nivelen rappeutumista. Estämällä CD14:ää saattaa olla mahdollista vähentää makrofagien aktivoitumista ja alavirran tulehduskaskadeja polvessa, vähentäen siten oireita ja mahdollisesti vaikuttaen rakenteelliseen etenemiseen. Tutkijoiden julkaistut tiedot hiiren mediaalisen meniskus destabilisaation (DMM) OA-mallissa viittaavat siihen, että CD14:n puutos johtaa vähentyneeseen synoviaalisolujen sytokiiniekspressioon vamman jälkeen, lieventää kipuun liittyvän käyttäytymisen kehittymistä ja vähentää rustokatoa.17 Näin ollen CD14:n kohdistaminen edustaa uutta, mekanismiin perustuvaa lähestymistapaa synoviaalisolujen tulehduksen säätelemiseksi, mahdollisesti tarjoten oireiden lievitystä vähemmillä sivuvaikutuksilla verrattuna perinteisiin hoitoihin. Onneksi neutraloiva mAb ihmisen CD14:tä vastaan (IC14) on jo olemassa ja sillä on laaja esikliininen ja ihmisissä turvallisuusdata aiemmasta työstä muissa tiloissa.15,16 Implicit Bioscience valmistelee IND-hakemusta IC14:n nivelensisäiseen käyttöön OA:ssa tätä tutkimusta varten. Lisäksi "ensimmäiset ihmisissä" -tutkimukset on suoritettu (järjestelmälliseen käyttöön) eikä niissä ole havaittu vakavia turvallisuushuolia, jotka estäisivät jatkotutkimusta.

Tämä koe edustaisi ensimmäistä ihmistutkimusta tästä uudesta injektoitavasta terapeuttisesta aineesta. Tämän 2-vuotisen tutkimuksen tavoitteena on osoittaa toteutettavuus ja alustava turvallisuus nivelensisäiselle injektiolle tavoitteena ohjata Merit-rahoitteisen monikeskuksellisen vaiheen II -tutkimuksen suunnittelua biologisen tehon osoittamiseksi ja turvallisuuden arvioimiseksi VA-verkoston sisällä.

Keskeinen tutkimusryhmä sisältää asiantuntijoita kliinisestä epidemiologiasta ja kliinisistä kokeista, kuntoutuslääketieteestä, nivelrikosta ja reumatologiasta VA:ssa. Joshua Baker on liitännäisprofessori lääketieteessä ja epidemiologiassa Pennsylvania University Hospitalissa ja CMCVAMC:ssä. Hän on VA-rahoitteinen tutkija, joka on kiinnostunut lihavuudesta, lihaskadosta, fyysisestä toiminnasta ja pitkäaikaisseurauksista yleisissä nivelreumasairauksissa. Hän on CReATE Motion -keskuksen Clinical Core 3:n yhteisjohtaja, paikallisen NODES-ohjelman yhteisjohtaja ja CMCVAMC:n Kliinisen Tutkimuskeskuksen johtaja. Hän on toiminut kansallisena päävastuututkijana kahdessa RDT-rahoitteisessa kokeessa, mukaan lukien MOVE-OK -koe ja käynnissä oleva ReAKTIV-koe. Hän on myös toiminut paikallisena tutkimuskohteen tutkijana useissa VA-rahoitteisissa kliinisissä kokeissa.

CReATE Motion -keskus sai äskettäin rahoituksen VA RDT:ltä tavoitteena edistää erittäin lupaavien uusien hoitomuotojen nopeampaa siirtoa, joilla on potentiaali parantaa nivelrikkoa sairastavien veteraanien elämää. Tohtori Baker on Clinical Core -osaston johtaja, joka voi tarjota projektipäällikön ja tutkimuskoordinaattorin työpanosta keskukseen liittyviin tutkimuksiin. Tuen lisäksi keskus tarjoaa institutionaalista tietämystä ja kokemusta kliinisistä tutkimuksista polven nivelrikossa, mukaan lukien kyvyn luoda rekrytointilistoja, järjestää tutkimuksia muilla paikoilla (esim. MRI), osallistua seulontaan ja rekrytointiin sekä valvoa datan eheyttä. Näitä resursseja hyödynnetään osana tätä tutkimussuunnitelmaa.

Tutkimus on satunnaistettu koe, jossa on 2 aktiivista annostasoa (30 potilasta, satunnaistettu 1:1:1) 16 viikon seurannalla. Potilasarvioidut tulokset arvioidaan 2 viikon välein, ja turvallisuus sekä fyysinen toiminta arvioidaan ja verinäytteet otetaan henkilökohtaisissa käynneissä kuukauden 1 ja 3 aikana. Osallistujilta voidaan myös poistaa synoviaalinestettä polvesta henkilökohtaisissa käynneissä. Osallistujat käyvät läpi kontrastivahvisteettoman MRI-tutkimuksen ennen satunnaistamista ja tutkimuslääkkeen tai lumelääkkeen antamista. He saavat myös toisen MRI-tutkimuksen 3 kuukauden kuluttua. Tutkijat pyrkivät satunnaistamaan 30 veteraania 18 kuukauden sisällä.

Tässä tällä hetkellä ehdotetussa tutkimuksessa korkein annos, jota tutkijat käyttävät, on 5 ml 20 mg/ml IC14-lääkettä (siis 100 mg, mikä 70 kg potilaalle on 1,4 mg/kg). Tutkijat käyttävät 100 mg ja 40 mg annoksina korkean ja matalan annosryhmien annoksina ja vertaavat niitä pelkän suolaliuoksen (0 mg) kontrolliin. Ruiskut naamioi tutkimusapteekkari.

Osallistujia valvovat tutkimuksen tutkijat ja riippumaton datan turvallisuuden valvova virkamies (DSMO) nimetään. Tutkimus sisältää säännöllisiä kliinisiä arviointeja, ja kohtalaisista vakaviin tapahtumiin johtavat keskustelut IRB:n kanssa pysäyttävät jatkosatunnaistamisen. Datan ja turvallisuuden valvontasuunnitelma (DSMP) laaditaan ja hyväksytään DSMO:n toimesta. Tavanomaiset menettelyt lääketieteellisissä hätätilanteissa noudatetaan. Kaikki haittatapahtumat raportoidaan IRB:lle ja soveltuville sääntelyviranomaisille liittovaltion määräysten mukaisesti.

Osallistujille ei taata suoraa hyötyä. Osallistujat saattavat kuitenkin hyötyä lisääntyneestä kliinisestä seurannasta. Tästä kokeesta saatava tieto saattaa hyödyttää tulevia potilaita parantamalla ymmärrystä CD14-kohdistetuista hoidoista ja niiden turvallisuusprofiileista.