Pilot- en haalbaarheidsstudie van intra-articulair anti-CD14 voor de behandeling van knieartrose

In de afgelopen jaren is pijn bij artrose gekoppeld aan ontsteking in het gewricht. Zo ontdekten Philpott et al. dat onder 258 patiënten met KOA matige tot ernstige synovitis op echografie geassocieerd was met een 2- tot 4-voudige toename van het risico op constante en intermitterende pijn. Een eerdere studie bij 535 patiënten uit de Multicenter Osteoarthritis Study (MOST)-cohort toonde aan dat de aanwezigheid van synovitis op contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) geassocieerd was met een 9-voudige toename van het risico op pijn. Deze cross-sectionele associaties worden ondersteund door de observatie dat corticosteroidinjecties, waarvan het gebruik gericht is op het verminderen van ontsteking, jarenlang een hoeksteen van de behandeling zijn geweest, hoewel studies die deze voordelen schatten heterogeen zijn en slechts bescheiden effecten suggereren 8,9. Naast het bijdragen aan pijn, draagt synovitis waarschijnlijk bij aan de verslechtering van gewrichtsstructuren, waaronder de progressie van kraakbeenverlies.10,11 Een recente studie van het Osteoarthritis Initiative toonde bijvoorbeeld aan dat aanhoudende synovitis op MRI geassocieerd was met snellere structurele progressie gedurende 4 jaar.

Ondanks bewijs dat synovitis een rol speelt in de symptomen en progressie van de ziekte, zijn tot op heden zeer effectieve therapieën om pijn bij artrose te verminderen door synovitis te verminderen nog niet ontwikkeld. Dit kan deels te wijten zijn aan de complexe aard van artrosepijn en het gebrek aan een sterke pathofysiologische onderbouwing voor eerdere therapieën. Zo hebben een aantal onderzoeken het voordeel van het blokkeren van Interleukine(IL)-1 geëvalueerd, met heterogene resultaten die kleine voordelen suggereren.12

CD14 is een patroonherkennings-co-receptor van de aangeboren immuunrespons die een cruciale rol speelt bij het bemiddelen van ontstekingsreacties op schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) die aanwezig zijn in artrotische gewrichten. In KOA dragen receptoren zoals CD14 bij aan DAMP-activatie van synoviale macrofagen die chronische laaggradige ontsteking aansturen door de afgifte van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-1β en TNF-α. Deze cytokines sensibiliseren op hun beurt nociceptoren die bijdragen aan pijn en bevorderen de productie van afbrekende enzymen door chondrocyten, wat gewrichtsdegeneratie versnelt. Door CD14 te blokkeren, kan het mogelijk zijn macrofaagactivatie en downstream ontstekingscascades binnen de knie te verminderen, waardoor symptomen worden verminderd en mogelijk structurele progressie wordt beïnvloed. Inderdaad suggereren de gepubliceerde gegevens van de onderzoekers in het murine destabilisatie van de mediale meniscus (DMM) OA-model dat een tekort aan CD14 leidt tot verminderde synoviale cytokine-expressie na letsel, de ontwikkeling van pijn-gerelateerd gedrag verzacht en kraakbeenverlies vermindert.17 Het richten op CD14 vertegenwoordigt dus een nieuwe, mechanisme-gebaseerde benadering om synoviale ontsteking te moduleren, mogelijk met symptoomverlichting en minder bijwerkingen in vergelijking met traditionele therapieën. Gelukkig bestaat er al een neutraliserende mAb tegen menselijk CD14 (IC14) en heeft uitgebreide preklinische en in-mens veiligheidsgegevens uit eerder werk bij andere aandoeningen.15,16 Implicit Bioscience bereidt een IND-indiening voor voor intra-articulair gebruik van IC14 in OA voor deze studie. Bovendien zijn de "first-in-human"-studies uitgevoerd (voor systemisch gebruik) en hebben geen ernstige veiligheidsproblemen getoond die verder onderzoek zouden verhinderen.

Deze proef zou de eerste humane studie van dit nieuwe injecteerbare therapeutische middel vertegenwoordigen. Het doel van deze 2-jarige studie is om de haalbaarheid en initiële veiligheid van intra-articulaire injectie vast te stellen, met als doel het ontwerp van een Merit-gefundeerde multi-site Fase II-studie te informeren om biologische werkzaamheid vast te stellen en veiligheid binnen het VA-netwerk te evalueren.

Het centrale onderzoeksteam omvat experts in klinische epidemiologie en klinische onderzoeken, revalidatiegeneeskunde, artrose en reumatologie bij de VA. Joshua Baker is een universitair hoofddocent Geneeskunde en Epidemiologie aan het Hospital of the University of Pennsylvania en het CMCVAMC. Hij is een door de VA gefinancierd onderzoeker met interesse in obesitas, spierverlies, fysiek functioneren en langetermijnresultaten bij patiënten met veelvoorkomende vormen van artritis. Hij is de Clinical Core 3 Co-Leader van het CReATE Motion Center, de Co-Director van het lokale Network of Dedicated Enrollment Sites (NODES)-programma en Directeur van het Clinical Research Center bij het CMCVAMC. Hij heeft gediend als de nationale PI voor 2 RDT-gefundeerde onderzoeken, waaronder de MOVE-OK-proef en de lopende ReAKTIV-proef. Hij heeft ook gediend als lokale site-onderzoeker (LSI) voor verschillende door de VA gefinancierde klinische onderzoeken.

Het CReATE Motion Center is recentelijk gefinancierd door VA RDT met als doel de snellere vertaling van veelbelovende nieuwe therapeutica te bevorderen die het leven van veteranen met artrose kunnen verbeteren. Dr. Baker is de Directeur van de Clinical Core, die projectmanager- en onderzoekscoördinatorinzet kan bieden voor centrumgerelateerde studies. Naast deze ondersteuning biedt het centrum institutionele kennis en ervaring met klinische studies in KOA, waaronder het genereren van wervingslijsten, het organiseren van off-site testen (bijv. MRI), bijdrage aan screening en werving, en toezicht op data-integriteit. Deze middelen zullen worden benut als onderdeel van dit protocol.

De studie is een gerandomiseerde proef met 2 actieve doseringsniveaus (30 patiënten, gerandomiseerd 1:1:1) met een follow-up van 16 weken. Door patiënten gerapporteerde uitkomsten worden beoordeeld met tussenpozen van 2 weken, en veiligheid evenals fysiek functioneren worden beoordeeld en bloedafnames uitgevoerd tijdens persoonlijke bezoeken in maand 1 en 3. Deelnemers kunnen ook synoviale vloeistof uit hun knie laten verwijderen tijdens persoonlijke bezoeken. Deelnemers ondergaan een niet-contrast MRI-scan vóór randomisatie en toediening van het onderzoeksmedicijn of placebo. Zij krijgen ook een andere MRI na 3 maanden. De onderzoekers streven ernaar om 30 veteranen binnen 18 maanden te randomiseren.

In deze momenteel voorgestelde studie is de hoogste dosis die de onderzoekers zullen gebruiken 5 ml van 20 mg/ml IC14-medicijn (dus 100 mg, wat voor een patiënt van 70 kg 1,4 mg/kg zal zijn). De onderzoekers zullen 100 mg en 40 mg gebruiken als de doses voor de hoge en lage dosisgroepen en vergelijken met een controle van alleen zoutoplossing (0 mg). De spuiten worden gemaskeerd door de onderzoeksapotheker.

Deelnemers worden gecontroleerd door studie-onderzoekers en een onafhankelijke data safety monitoring officer (DSMO) wordt geïdentificeerd. De studie omvat regelmatige klinische beoordelingen, waarbij matige tot ernstige gebeurtenissen leiden tot een pauze in verdere randomisaties na overleg met de IRB. Een Data and Safety Monitoring Plan (DSMP) wordt gegenereerd en goedgekeurd door de DSMO. Standaardprocedures voor medische noodgevallen worden gevolgd. Alle bijwerkingen worden gerapporteerd aan de IRB en toepasselijke regelgevende instanties in overeenstemming met federale voorschriften.

Er is geen garantie op direct voordeel voor deelnemers. Echter, deelnemers kunnen baat hebben bij toegenomen klinische monitoring. De kennis die uit deze proef wordt verkregen, kan toekomstige patiënten ten goede komen door het begrip van CD14-gerichte therapieën en hun veiligheidsprofielen te verbeteren.