Pilot- og gennemførlighedsundersøgelse af intraartikulær anti-CD14 til behandling af knæartrose

I de senere år har smerter ved artrose været knyttet til inflammation i leddet. For eksempel fandt Philpott et al., at blandt 258 patienter med knæartrose var moderat til svær synovitis på ultralyd forbundet med en 2- til 4-gange øget risiko for konstante og intermitterende smerter. En tidligere undersøgelse med 535 patienter fra Multicenter Osteoarthritis Study (MOST)-kohorten fandt, at tilstedeværelsen af synovitis på kontrastforstærket magnetisk resonans (MRI) var forbundet med en 9-gange øget risiko for smerter. Der støtter disse tværsnitsassocieringer observationen, at corticosteroidindeks, hvis anvendelse har til formål at reducere inflammation, i årevis har været en hovedstøtte i behandlingen, selvom undersøgelser, der estimerer disse fordele, er heterogene og kun antyder beskedne effekter 8,9. Udover at bidrage til smerter, er synovitis sandsynligvis medvirkende til forringelsen af ledstrukturer, herunder progressionen af brusktab.10,11 For eksempel viste en nylig undersøgelse fra Osteoarthritis Initiative, at vedvarende synovitis på MRI var forbundet med hurtigere strukturel progression over 4 år.

På trods af beviser for, at synovitis spiller en rolle i sygdommens symptomer og progression, er der indtil nu ikke blevet udviklet meget effektive terapier til at reducere smerter ved artrose ved at reducere synovitis. Dette kan delvist skyldes den komplekse natur af artrosesmerter såvel som manglen på en stærk patofysiologisk begrundelse for tidligere terapier. For eksempel har en række forsøg evalueret fordelen ved at blokere interleukin(IL)-1 med heterogene resultater, der antyder små fordele.12

CD14 er en mønstergenkendende koreceptor i det medfødte immunrespons, der spiller en kritisk rolle i at mediere inflammatoriske responser på skadeassocierede molekylære mønstre (DAMPs) til stede i osteoarthritisk led. Ved knæartrose bidrager receptorer som CD14 til DAMP-aktivering af synoviæle makrofager, der driver kronisk lavgradsinflammation gennem frigivelse af proinflammatoriske cytokiner, såsom IL-1β og TNF-α. Disse cytokiner sensibiliserer igen nociceptorer, der bidrager til smerter, og fremmer chondrocytproduktion af nedbrydende enzymer, der accelererer leddegeneration. Ved at blokere CD14 kan det være muligt at reducere makrofagaktivering og nedstrøms inflammatoriske kaskader i knæet, hvilket dermed reducerer symptomer og potentielt påvirker strukturel progression. Faktisk tyder forskernes offentliggjorte data i den murine destabilisering af den mediale meniskus (DMM) OA-model på, at mangel på CD14 fører til reduceret synoviælt cytokinudtryk efter skade, mildner udviklingen af smerterelateret adfærd og reducerer brusktab.17 Således repræsenterer målrettet behandling mod CD14 en ny, mekanismebaseret tilgang til at modulere synoviæl inflammation, potentielt med symptomlindring med færre bivirkninger sammenlignet med traditionelle terapier. Heldigvis eksisterer der allerede en neutraliserende mAb mod humant CD14 (IC14), og der er omfattende prækliniske og i-menneske sikkerhedsdata fra tidligere arbejde med andre tilstande.15,16 Implicit Bioscience forbereder en IND-indsendelse til intraartikulær anvendelse af IC14 i OA til denne undersøgelse. Desuden er de "første-i-menneske"-undersøgelser blevet udført (til systemisk brug) og har vist ingen alvorlige sikkerhedsbekymringer, der ville forhindre yderligere undersøgelse.

Dette forsøg ville repræsentere den første humane undersøgelse af dette nye injicerbare terapeutiske middel. Målet med dette 2-årige studie er at etablere gennemførlighed og indledende sikkerhed af intraartikulær injektion med det mål at informere designet af et Merit-finansieret multi-site fase II-studie for at etablere biologisk effektivitet og evaluere sikkerhed inden for VA-netværket.

Det centrale studiehold inkluderer eksperter i klinisk epidemiologi og kliniske forsøg, rehabiliteringsmedicin, artrose og reumatologi hos VA. Joshua Baker er en associeret professor i medicin og epidemiologi ved Hospital of the University of Pennsylvania og CMCVAMC. Han er en VA-finansieret forsker med interesse for fedme, muskeltab, fysisk funktion og langsigtede resultater hos patienter med almindelige former for arthritis. Han er Clinical Core 3 Co-Leader af CReATE Motion Center, Co-Director af det lokale Network of Dedicated Enrollment Sites (NODES)-program og direktør for Clinical Research Center ved CMCVAMC. Han har været national PI for 2 RDT-finansierede forsøg, herunder MOVE-OK-forsøget og det igangværende ReAKTIV-forsøg. Han har også tjent som lokal stedforsker (LSI) for adskillige VA-finansierede kliniske forsøg.

CReATE Motion Center blev for nylig finansieret af VA RDT med målet at fremme den hurtigere translation af meget lovende nye terapeutika, der har potentiale til at forbedre livet for veteraner med artrose. Dr. Baker er direktør for Clinical Core, som kan yde projektleder- og forskningskoordinatorindsats for centerrelaterede studier. Udover denne støtte leverer centret institutionel viden og erfaring med kliniske studier i knæartrose, herunder evnen til at generere rekrutteringslister, organisere off-site testning (f.eks. MRI), bidrag til screening og rekruttering og tilsyn med dataintegritet. Disse ressourcer vil blive udnyttet som en del af denne protokol.

Studiet er et randomiseret forsøg med 2 aktive dosisniveauer (30 patienter, randomiseret 1:1:1) med en 16-ugers opfølgning. Patientrapporterede resultater vil blive vurderet med 2-ugers intervaller, og sikkerhed såvel som fysisk funktion vil blive vurderet og blodprøver udført ved personlige besøg i måned 1 og 3. Deltagere kan også få fjernet synovia væske fra deres knæ ved personlige besøg. Deltagere vil gennemgå en ikke-kontrast MRI-scanning før randomisering og administration af studielægemidlet eller placebo. De vil også modtage en anden MRI efter 3 måneder. Forskernes mål er at randomisere 30 veteraner inden for 18 måneder.

I dette nuværende foreslåede studie vil den højeste dosis, forskerne vil bruge, være 5 mL af 20 mg/mL IC14-lægemiddel (således 100 mg, hvilket for en 70 kg patient vil være 1,4 mg/kg). Forskere vil bruge 100 mg og 40 mg som doserne for henholdsvis høj- og lavdosisgrupperne og sammenligne med en kontrol af kun saltvand (0 mg). Sprøjterne vil blive maskeret af forskningsfarmaceuten.

Deltagere vil blive overvåget af studieforskere, og en uafhængig data safety monitoring officer (DSMO) vil blive identificeret. Studiet vil inkludere regelmæssige kliniske vurderinger, med moderate til svære hændelser, der resulterer i en pause for yderligere randomiseringer efter diskussion med IRB. En Data and Safety Monitoring Plan (DSMP) vil blive genereret og godkendt af DSMO. Standardprocedurer for medicinske nødsituationer vil blive fulgt. Alle bivirkninger vil blive rapporteret til IRB og gældende reguleringsorganer i henhold til føderale regler.

Der er ingen garanti for direkte fordel for deltagerne. Dog kan deltagere drage fordel af øget klinisk overvågning. Den viden, der opnås fra dette forsøg, kan gavne fremtidige patienter ved at forbedre forståelsen af CD14-målrettede terapier og deres sikkerhedsprofiler.