무릎 골관절염 치료를 위한 관절 내 항-CD14 치료의 파일럿 및 타당성 연구

최근 몇 년 동안 골관절염의 통증은 관절 내 염증과 연관되어 왔습니다. 예를 들어, Philpott 등은 258명의 퇴행성관절염 환자 중 초음파에서 중등도에서 중증의 활막염이 지속적 및 간헐적 통증 위험을 2~4배 증가시키는 것과 연관이 있다는 것을 발견했습니다. Multicenter Osteoarthritis Study (MOST) 코호트의 535명 환자를 대상으로 한 이전 연구에서는 조영제 강화 자기공명영상(MRI)에서 활막염의 존재가 통증 위험을 9배 증가시키는 것과 연관이 있다는 것을 발견했습니다. 이러한 횡단면적 연관성을 뒷받침하는 것은 염증을 줄이는 것을 목표로 하는 코르티코스테로이드 주사가 수년 동안 치료의 주류였지만, 이러한 이점을 추정한 연구들은 이질적이며 단지 적은 효과만을 시사한다는 관찰입니다 8,9. 통증에 기여하는 것 외에도, 활막염은 연골 손실의 진행을 포함한 관절 구조의 악화에 기여할 가능성이 있습니다.10,11 예를 들어, Osteoarthritis Initiative의 최근 연구는 MRI에서 지속적인 활막염이 4년 동안 더 빠른 구조적 진행과 연관이 있다는 것을 입증했습니다.

활막염이 질병의 증상과 진행에 역할을 한다는 증거에도 불구하고, 지금까지 활막염을 줄여 골관절염 통증을 감소시키는 고효율 치료법은 개발되지 않았습니다. 이는 부분적으로 골관절염 통증의 복잡한 성질과 이전 치료법에 대한 강력한 병리생리학적 근거의 부족 때문일 수 있습니다. 예를 들어, 일련의 시험들은 인터루킨(IL)-1 차단의 이점을 평가했으며, 이질적인 결과로 작은 이점만을 시사했습니다.12

CD14는 선천 면역 반응의 패턴 인식 공동 수용체로, 골관절염 관절에 존재하는 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)에 대한 염증 반응을 매개하는 데 중요한 역할을 합니다. 퇴행성관절염에서 CD14와 같은 수용체들은 활액 대식세포의 DAMP 활성화에 기여하며, 이는 IL-1β 및 TNF-α와 같은 전염증성 사이토카인의 방출을 통해 만성 저등급 염증을 유도합니다. 이러한 사이토카인들은 차례로 통증에 기여하는 통각수용체를 감작시키고, 관절 퇴행을 가속화하는 분해 효소의 연골세포 생산을 촉진합니다. CD14를 차단함으로써 무릎 내 대식세포 활성화와 하류 염증 연쇄 반응을 줄일 수 있어 증상을 감소시키고 잠재적으로 구조적 진행에 영향을 미칠 수 있습니다. 실제로, 연구자들이 발표한 설치류 내측 반월상 연골 불안정화(DMM) 골관절염 모델 데이터는 CD14 결핍이 손상 후 활액 사이토카인 발현을 감소시키고, 통증 관련 행동 발달을 완화하며, 연골 손실을 감소시킨다는 것을 시사합니다.17 따라서, CD14를 표적으로 삼는 것은 활막 염증을 조절하는 새로운 기반 접근법을 나타내며, 전통적 치료법에 비해 더 적은 부작용으로 증상 완화를 제공할 가능성이 있습니다. 다행히도, 인간 CD14에 대한 중화 단일클론항체(IC14)는 이미 존재하며, 다른 상태에 대한 이전 작업으로부터 광범위한 임상 전 및 인간 안전성 데이터를 가지고 있습니다.15,16 Implicit Bioscience는 이 연구를 위해 골관절염에서 관절 내 사용을 위한 IC14의 IND 제출을 준비 중입니다. 또한, "첫 번째 인간" 연구가 수행되었으며(전신 사용을 위해) 추가 연구를 방해할 심각한 안전 문제가 없음을 보여주었습니다.

이 시험은 이 새로운 주사 가능 치료제의 첫 번째 인간 연구를 나타낼 것입니다. 이 2년 연구의 목표는 관절 내 주사의 타당성과 초기 안전성을 확립하여, VA 네트워크 내에서 생물학적 효능을 확립하고 안전성을 평가하기 위한 Merit 자금 지원 다기관 2상 연구 설계에 정보를 제공하는 것입니다.

중앙 연구팀에는 VA의 임상 역학 및 임상 시험, 재활 의학, 골관절염 및 류마티스학 분야의 전문가들이 포함됩니다. Joshua Baker는 펜실베이니아 대학 병원 및 CMCVAMC의 의학 및 역학 부교수입니다. 그는 비만, 근육 감소, 신체 기능 및 일반적인 형태의 관절염 환자의 장기적 결과에 관심을 가진 VA 자금 지원 연구원입니다. 그는 CReATE Motion Center의 Clinical Core 3 공동 리더, 지역 전담 등록 사이트 네트워크(NODES) 프로그램 공동 디렉터 및 CMCVAMC의 임상 연구 센터 디렉터입니다. 그는 MOVE-OK 시험 및 진행 중인 ReAKTIV 시험을 포함한 2건의 RDT 자금 지원 시험의 국가 주요 연구자(PI)를 역임했습니다. 또한 여러 VA 자금 지원 임상 시험의 지역 사이트 연구자(LSI)를 역임했습니다.

CReATE Motion 센터는 최근 VA RDT로부터 자금을 지원받아 퇴행성관절염을 가진 재향군인의 삶을 개선할 잠재력을 가진 매우 유망한 새로운 치료제의 보다 빠른 전환을 촉진하는 것을 목표로 합니다. Baker 박사는 임상 코어 디렉터로, 센터 관련 연구를 위해 프로젝트 관리자 및 연구 코디네이터 노력을 제공할 수 있습니다. 이 지원 외에도, 센터는 퇴행성관절염 임상 연구에 대한 제도적 지식과 경험을 제공하며, 모집 목록 생성, 외부 검사(예: MRI) 조직, 선별 및 모집에 기여, 데이터 무결성 감독 능력을 포함합니다. 이러한 자원들은 이 프로토콜의 일부로 활용될 것입니다.

이 연구는 2개의 활성 용량 수준(30명의 환자, 1:1:1 무작위 배정)으로 16주 추적 관찰을 포함하는 무작위 시험입니다. 환자 보고 결과는 2주 간격으로 평가되며, 안전성 및 신체 기능은 1개월 및 3개월 시점의 대면 방문에서 평가되고 혈액 채취가 수행됩니다. 참가자는 또한 대면 방문에서 무릎 활액을 제거할 수 있습니다. 참가자는 무작위 배정 및 연구 약물 또는 위약 투여 전 비조영 MRI 스캔을 받게 됩니다. 또한 3개월 시점에 다른 MRI를 받게 됩니다. 연구자들은 18개월 이내에 30명의 재향군인을 무작위 배정하는 것을 목표로 합니다.

이 현재 제안된 연구에서 연구자들이 사용할 최고 용량은 20 mg/mL IC14 약물 5 mL(따라서 100 mg, 70 kg 환자의 경우 1.4 mg/kg)가 될 것입니다. 연구자들은 고용량 및 저용량 그룹의 용량으로 100 mg 및 40 mg을 사용하고 식염수 대조군(0 mg)과 비교할 것입니다. 주사기는 연구 약사에 의해 가려질 것입니다.

참가자는 연구 연구자들에 의해 모니터링되며 독립적 데이터 안전 모니터링 담당관(DSMO)이 지정될 것입니다. 연구에는 정기적 임상 평가가 포함되며, 중등도에서 중증 사건은 IRB와 논의 후 추가 무작위 배정을 일시 중지하게 합니다. 데이터 및 안전 모니터링 계획(DSMP)이 생성되어 DSMO에 의해 승인될 것입니다. 의료 응급 상황에 대한 표준 절차가 따를 것입니다. 모든 이상 반응은 연방 규정에 따라 IRB 및 해당 규제 기관에 보고될 것입니다.

참가자에게 직접적인 이점이 보장되지 않습니다. 그러나 참가자는 증가된 임상 모니터링으로부터 이점을 얻을 수 있습니다. 이 시험에서 얻은 지식은 CD14 표적 치료법 및 그 안전성 프로필에 대한 이해를 향상시켜 미래 환자에게 이점을 제공할 수 있습니다.