Estudio Piloto y de Factibilidad de Anti-CD14 Intra-articular para el Tratamiento de la Osteoartritis de Rodilla

En los últimos años, el dolor en la osteoartritis se ha relacionado con la inflamación en la articulación. Por ejemplo, Philpott et al. descubrieron que, entre 258 pacientes con OA de rodilla, la sinovitis moderada a grave en la ecografía se asoció con un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de dolor constante e intermitente. Un estudio previo en 535 pacientes de la cohorte del Estudio Multicéntrico de Osteoartritis (MOST) encontró que la presencia de sinovitis en imágenes de resonancia magnética (IRM) con contraste se asoció con un aumento de 9 veces en el riesgo de dolor. Respaldando estas asociaciones transversales está la observación de que las inyecciones de corticosteroides, cuyo uso tiene como objetivo reducir la inflamación, han sido un pilar del tratamiento durante años, aunque los estudios que estiman estos beneficios son heterogéneos y sugieren solo efectos modestos 8,9. Además de contribuir al dolor, es probable que la sinovitis contribuya al deterioro de las estructuras articulares, incluida la progresión de la pérdida de cartílago.10,11 Por ejemplo, un estudio reciente de la Iniciativa de Osteoartritis demostró que la sinovitis sostenida en la IRM se asoció con una progresión estructural más rápida durante 4 años.

A pesar de la evidencia de que la sinovitis juega un papel en los síntomas y la progresión de la enfermedad, hasta la fecha, no se han desarrollado terapias altamente efectivas para reducir el dolor en la osteoartritis al reducir la sinovitis. Esto puede deberse, en parte, a la naturaleza compleja del dolor de la osteoartritis, así como a la falta de una sólida justificación fisiopatológica para terapias previas. Por ejemplo, varios ensayos evaluaron el beneficio de bloquear la interleucina (IL)-1, con resultados heterogéneos que sugieren pequeños beneficios.12

CD14 es un correceptor de reconocimiento de patrones de la respuesta inmune innata que juega un papel crítico en la mediación de respuestas inflamatorias a patrones moleculares asociados a daño (DAMP) presentes en las articulaciones osteoartríticas. En la OA de rodilla, receptores como CD14 contribuyen a la activación de macrófagos sinoviales por DAMP, que impulsan una inflamación crónica de bajo grado a través de la liberación de citocinas proinflamatorias, como IL-1β y TNF-α. Estas citocinas a su vez sensibilizan los nociceptores contribuyendo al dolor, y promueven la producción de enzimas degradativas por los condrocitos acelerando la degeneración articular. Al bloquear CD14, puede ser posible reducir la activación de macrófagos y las cascadas inflamatorias posteriores dentro de la rodilla, reduciendo así los síntomas y afectando potencialmente la progresión estructural. De hecho, los datos publicados por los investigadores en el modelo de OA de desestabilización del menisco medial (DMM) en ratones sugieren que la deficiencia de CD14 conduce a una reducción en la expresión de citocinas sinoviales después de la lesión, mitiga el desarrollo de comportamientos relacionados con el dolor y reduce la pérdida de cartílago.17 Por lo tanto, dirigirse a CD14 representa un enfoque novedoso y basado en mecanismos para modular la inflamación sinovial, ofreciendo potencialmente alivio de los síntomas con menos efectos secundarios en comparación con las terapias tradicionales. Afortunadamente, ya existe un mAb neutralizante contra CD14 humano (IC14) y cuenta con extensos datos de seguridad preclínicos y en humanos de trabajos previos en otras afecciones.15,16 Implicit Bioscience está preparando una presentación de IND para el uso intraarticular de IC14 en OA para este estudio. Además, se han realizado los estudios "primero en humanos" (para uso sistémico) y no han mostrado problemas de seguridad graves que impidan un mayor estudio.

Este ensayo representaría el primer estudio en humanos de este nuevo agente terapéutico inyectable. El objetivo de este estudio de 2 años es establecer la viabilidad y la seguridad inicial de la inyección intraarticular con el objetivo de informar el diseño de un estudio de Fase II multisitio financiado por Merit para establecer la eficacia biológica y evaluar la seguridad dentro de la red VA.

El equipo central del estudio incluye expertos en epidemiología clínica y ensayos clínicos, medicina de rehabilitación, osteoartritis y reumatología en el VA. Joshua Baker es profesor asociado de medicina y epidemiología en el Hospital de la Universidad de Pensilvania y el CMCVAMC. Es un investigador financiado por el VA con interés en la obesidad, la pérdida muscular, el funcionamiento físico y los resultados a largo plazo en pacientes con formas comunes de artritis. Es el co-líder del Núcleo Clínico 3 del Centro CReATE Motion, el codirector del programa local de la Red de Sitios de Inscripción Dedicados (NODES) y director del Centro de Investigación Clínica en el CMCVAMC. Ha servido como el investigador principal nacional para 2 ensayos financiados por RDT, incluido el ensayo MOVE-OK y el ensayo ReAKTIV en curso. También ha servido como investigador del sitio local (LSI) para varios ensayos clínicos financiados por el VA.

El centro CReATE Motion fue financiado recientemente por VA RDT con el objetivo de promover la traducción más rápida de nuevas terapias altamente prometedoras que tienen el potencial de mejorar las vidas de los Veteranos con osteoartritis. El Dr. Baker es el director del Núcleo Clínico, que puede proporcionar esfuerzos de gerente de proyecto y coordinador de investigación para estudios relacionados con el centro. Además de este apoyo, el centro proporciona conocimiento institucional y experiencia con estudios clínicos en OA de rodilla, incluida la capacidad de generar listas de reclutamiento, organizar pruebas fuera del sitio (p. ej., IRM), contribución al cribado y reclutamiento, y supervisión de la integridad de los datos. Estos recursos se aprovecharán como parte de este protocolo.

El estudio es un ensayo aleatorizado con 2 niveles de dosis activos (30 pacientes, aleatorizados 1:1:1) con un seguimiento de 16 semanas. Los resultados reportados por los pacientes se evaluarán a intervalos de 2 semanas, y la seguridad, así como el funcionamiento físico, se evaluarán y se realizarán extracciones de sangre en visitas presenciales en los meses 1 y 3. Los participantes también pueden tener líquido sinovial extraído de su rodilla en las visitas presenciales. Los participantes se someterán a una exploración de IRM sin contraste antes de la aleatorización y la administración del fármaco del estudio o placebo. También recibirán otra IRM a los 3 meses. Los investigadores tienen como objetivo aleatorizar a 30 Veteranos dentro de 18 meses.

En este estudio actualmente propuesto, la dosis más alta que usarán los investigadores será de 5 mL de fármaco IC14 de 20 mg/mL (por lo tanto, 100 mg, que para un paciente de 70 kg será 1,4 mg/kg). Los investigadores usarán 100 mg y 40 mg como las dosis para los grupos de dosis alta y baja y las compararán con un control de solo solución salina (0 mg). Las jeringas serán enmascaradas por el farmacéutico de investigación.

Los participantes serán monitoreados por los investigadores del estudio y se identificará a un oficial independiente de monitoreo de seguridad de datos (DSMO). El estudio incluirá evaluaciones clínicas regulares, con eventos moderados a graves que resulten en una pausa en las aleatorizaciones posteriores después de discutir con el IRB. Se generará y aprobará por el DSMO un Plan de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMP). Se seguirán los procedimientos estándar para emergencias médicas. Todos los eventos adversos se informarán al IRB y a los organismos reguladores aplicables de acuerdo con las regulaciones federales.

No hay garantía de beneficio directo para los participantes. Sin embargo, los participantes pueden beneficiarse de un mayor monitoreo clínico. El conocimiento obtenido de este ensayo puede beneficiar a futuros pacientes al mejorar la comprensión de las terapias dirigidas a CD14 y sus perfiles de seguridad.