Pilot- und Machbarkeitsstudie zur intraartikulären Anti-CD14-Behandlung bei Kniearthrose

In den letzten Jahren wurde der Schmerz bei Osteoarthritis mit Entzündungen im Gelenk in Verbindung gebracht. So fanden Philpott et al. beispielsweise heraus, dass bei 258 Patienten mit KOA eine mittelschwere bis schwere Synovitis im Ultraschall mit einem 2- bis 4-fach erhöhten Risiko für ständige und intermittierende Schmerzen verbunden war. Eine frühere Studie an 535 Patienten aus der Multicenter Osteoarthritis Study (MOST)-Kohorte ergab, dass das Vorhandensein von Synovitis in der kontrastmittelverstärkten Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem 9-fach erhöhten Schmerzrisiko verbunden war. Diese Querschnittsassoziationen werden durch die Beobachtung gestützt, dass Kortikosteroid-Injektionen, deren Anwendung darauf abzielt, Entzündungen zu reduzieren, seit Jahren eine Hauptstütze der Behandlung sind, obwohl Studien, die diesen Nutzen schätzen, heterogen sind und nur bescheidene Effekte nahelegen 8,9. Neben der Beteiligung an Schmerzen trägt die Synovitis wahrscheinlich auch zur Verschlechterung der Gelenkstrukturen einschließlich des Fortschreitens von Knorpelverlust bei.10,11 So zeigte beispielsweise eine kürzliche Studie der Osteoarthritis Initiative, dass anhaltende Synovitis in der MRT mit einem schnelleren strukturellen Fortschreiten über 4 Jahre verbunden war.

Trotz der Evidenz, dass Synovitis eine Rolle bei den Symptomen und dem Fortschreiten der Krankheit spielt, wurden bis heute hochwirksame Therapien zur Schmerzreduktion bei Osteoarthritis durch Verringerung der Synovitis nicht entwickelt. Dies könnte teilweise auf die komplexe Natur von Osteoarthritisschmerzen sowie auf das Fehlen einer starken pathophysiologischen Begründung für frühere Therapien zurückzuführen sein. So bewerteten beispielsweise eine Reihe von Studien den Nutzen der Blockierung von Interleukin(IL)-1, mit heterogenen Ergebnissen, die auf geringe Vorteile hindeuten.12

CD14 ist ein Mustererkennungs-Korezeptor der angeborenen Immunantwort, der eine kritische Rolle bei der Vermittlung von Entzündungsreaktionen auf schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) spielt, die in osteoarthritischen Gelenken vorhanden sind. Bei KOA tragen Rezeptoren wie CD14 zur DAMP-Aktivierung von Synovialmakrophagen bei, die durch die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1β und TNF-α eine chronische niedriggradige Entzündung antreiben. Diese Zytokine sensibilisieren wiederum Nozizeptoren, was zu Schmerzen beiträgt, und fördern die Produktion von abbauenden Enzymen durch Chondrozyten, was die Gelenkdegeneration beschleunigt. Durch die Blockade von CD14 könnte es möglich sein, die Makrophagenaktivierung und nachgeschaltete Entzündungskaskaden im Knie zu reduzieren, wodurch Symptome verringert und möglicherweise das strukturelle Fortschreiten beeinflusst werden könnte. Tatsächlich deuten die veröffentlichten Daten der Forscher im murinen Destabilisierungsmodell des medialen Meniskus (DMM) für OA darauf hin, dass ein Mangel an CD14 nach einer Verletzung zu einer reduzierten Synovialzytokin-Expression führt, die Entwicklung schmerzbezogener Verhaltensweisen mildert und den Knorpelverlust reduziert.17 Daher stellt die Zielung von CD14 einen neuartigen, mechanismusbasierten Ansatz dar, um Synovialentzündungen zu modulieren, der potenziell Symptomlinderung mit weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu traditionellen Therapien bietet. Glücklicherweise existiert bereits ein neutralisierender mAb gegen humanes CD14 (IC14), der umfangreiche präklinische und humane Sicherheitsdaten aus früheren Arbeiten bei anderen Erkrankungen aufweist.15,16 Implicit Bioscience bereitet für diese Studie eine IND-Einreichung für die intraartikuläre Anwendung von IC14 bei OA vor. Darüber hinaus wurden die "First-in-Human"-Studien (für systemische Anwendung) durchgeführt und haben keine schwerwiegenden Sicherheitsbedenken gezeigt, die weitere Studien ausschließen würden.

Diese Studie würde die erste Humanstudie dieses neuartigen injizierbaren Therapeutikums darstellen. Das Ziel dieser 2-jährigen Studie ist es, die Machbarkeit und anfängliche Sicherheit der intraartikulären Injektion festzustellen, mit dem Ziel, das Design einer Merit-finanzierten multizentrischen Phase-II-Studie zu informieren, um die biologische Wirksamkeit festzustellen und die Sicherheit innerhalb des VA-Netzwerks zu bewerten.

Das zentrale Studienteam umfasst Experten für klinische Epidemiologie und klinische Studien, Rehabilitationsmedizin, Osteoarthritis und Rheumatologie beim VA. Joshua Baker ist ein außerordentlicher Professor für Medizin und Epidemiologie am Hospital of the University of Pennsylvania und dem CMCVAMC. Er ist ein VA-finanzierter Forscher mit Interesse an Fettleibigkeit, Muskelschwund, körperlicher Funktion und Langzeitergebnissen bei Patienten mit häufigen Formen von Arthritis. Er ist der Co-Leiter des Clinical Core 3 des CReATE Motion Center, der Co-Direktor des lokalen Network of Dedicated Enrollment Sites (NODES)-Programms und Direktor des Clinical Research Center am CMCVAMC. Er diente als nationaler PI für 2 RDT-finanzierte Studien, einschließlich der MOVE-OK-Studie und der laufenden ReAKTIV-Studie. Er diente auch als lokaler Standortforscher (LSI) für mehrere VA-finanzierte klinische Studien.

Das CReATE Motion Center wurde kürzlich von VA RDT finanziert mit dem Ziel, die schnellere Translation hoch vielversprechender neuer Therapeutika zu fördern, die das Leben von Veteranen mit Osteoarthritis verbessern können. Dr. Baker ist der Direktor des Clinical Core, der Projektmanager- und Forschungskoordinatorenaufwand für centerbezogene Studien bereitstellen kann. Zusätzlich zu dieser Unterstützung bietet das Center institutionelles Wissen und Erfahrung mit klinischen Studien in KOA, einschließlich der Fähigkeit, Rekrutierungslisten zu generieren, externe Tests (z.B. MRT) zu organisieren, Beitrag zu Screening und Rekrutierung sowie Überwachung der Datenintegrität. Diese Ressourcen werden als Teil dieses Protokolls genutzt.

Die Studie ist eine randomisierte Studie mit 2 aktiven Dosisstufen (30 Patienten, randomisiert 1:1:1) mit einer 16-wöchigen Nachbeobachtung. Patientenberichtete Ergebnisse werden in 2-wöchigen Intervallen bewertet, und Sicherheit sowie körperliche Funktion werden bei persönlichen Besuchen in Monat 1 und 3 bewertet und Blutentnahmen durchgeführt. Teilnehmer können bei persönlichen Besuchen auch Synovialflüssigkeit aus ihrem Knie entfernt bekommen. Teilnehmer werden vor Randomisierung und Verabreichung des Studienmedikaments oder Placebos einer MRT-Untersuchung ohne Kontrastmittel unterzogen. Sie erhalten auch eine weitere MRT nach 3 Monaten. Die Forscher zielen darauf ab, 30 Veteranen innerhalb von 18 Monaten zu randomisieren.

In dieser derzeit vorgeschlagenen Studie wird die höchste Dosis, die die Forscher verwenden werden, 5 ml von 20 mg/ml IC14-Medikament sein (also 100 mg, was für einen 70 kg Patienten 1,4 mg/kg entspricht). Die Forscher werden 100 mg und 40 mg als Dosen für die Hoch- und Niedrigdosisgruppen verwenden und mit einer Kontrolle von nur Kochsalzlösung (0 mg) vergleichen. Die Spritzen werden vom Forschungsapotheker maskiert.

Teilnehmer werden von den Studienforschern überwacht, und ein unabhängiger Datensicherheitsüberwachungsbeauftragter (DSMO) wird identifiziert. Die Studie wird regelmäßige klinische Bewertungen umfassen, wobei mittelschwere bis schwere Ereignisse nach Diskussion mit der IRB zu einer Pause weiterer Randomisierungen führen. Ein Datensicherheitsüberwachungsplan (DSMP) wird erstellt und vom DSMO genehmigt. Standardverfahren für medizinische Notfälle werden befolgt. Alle unerwünschten Ereignisse werden gemäß den Bundesvorschriften an die IRB und zuständige Aufsichtsbehörden gemeldet.

Es gibt keine Garantie für einen direkten Nutzen für die Teilnehmer. Allerdings können Teilnehmer von einer erhöhten klinischen Überwachung profitieren. Das aus dieser Studie gewonnene Wissen kann zukünftigen Patienten zugutekommen, indem das Verständnis von CD14-zielgerichteten Therapien und deren Sicherheitsprofilen verbessert wird.