Pilotowe i wykonalnościowe badanie dostawowego przeciwciała anty-CD14 w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

W ostatnich latach ból w chorobie zwyrodnieniowej stawów powiązano ze stanem zapalnym w stawie. Na przykład Philpott i wsp. stwierdzili, że wśród 258 pacjentów z KOA umiarkowane do ciężkie zapalenie błony maziowej w badaniu ultrasonograficznym wiązało się z 2- do 4-krotnym wzrostem ryzyka ciągłego i przerywanego bólu. Wcześniejsze badanie z udziałem 535 pacjentów z kohorty Multicenter Osteoarthritis Study (MOST) wykazało, że obecność zapalenia błony maziowej w kontrastowym rezonansie magnetycznym (MRI) wiązała się z 9-krotnym wzrostem ryzyka bólu. Wspierając te przekrojowe powiązania jest obserwacja, że zastrzyki kortykosteroidów, których stosowanie ma na celu zmniejszenie stanu zapalnego, od lat stanowią podstawę leczenia, chociaż badania szacujące te korzyści są niejednorodne i sugerują jedynie umiarkowane efekty 8,9. Oprócz przyczyniania się do bólu, zapalenie błony maziowej prawdopodobnie przyczynia się do pogorszenia struktur stawowych, w tym postępu utraty chrząstki.10,11 Na przykład, niedawne badanie z inicjatywy Osteoarthritis Initiative wykazało, że utrzymujące się zapalenie błony maziowej w MRI wiązało się z szybszym postępem strukturalnym przez 4 lata.

Pomimo dowodów, że zapalenie błony maziowej odgrywa rolę w objawach i postępie choroby, do tej pory nie opracowano wysoce skutecznych terapii zmniejszających ból w chorobie zwyrodnieniowej stawów poprzez redukcję zapalenia błony maziowej. Może to być częściowo spowodowane złożoną naturą bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, a także brakiem silnego uzasadnienia patofizjologicznego dla wcześniejszych terapii. Na przykład, wiele badań oceniało korzyści z blokowania interleukiny (IL)-1, z niejednorodnymi wynikami sugerującymi niewielkie korzyści.12

CD14 jest koreceptorem rozpoznającym wzorce wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, który odgrywa kluczową rolę w pośredniczeniu odpowiedzi zapalnych na wzorce molekularne związane z uszkodzeniem (DAMPs) obecne w stawach ze zwyrodnieniem. W KOA receptory takie jak CD14 przyczyniają się do aktywacji makrofagów maziówkowych przez DAMPs, które napędzają przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu poprzez uwalnianie prozapalnych cytokin, takich jak IL-1β i TNF-α. Te cytokiny z kolei uwrażliwiają nocyceptory przyczyniając się do bólu i promują produkcję enzymów degradacyjnych przez chondrocyty przyspieszając degenerację stawu. Blokując CD14, możliwe może być zmniejszenie aktywacji makrofagów i dalszych kaskad zapalnych w obrębie kolana, zmniejszając tym samym objawy i potencjalnie wpływając na postęp strukturalny. Rzeczywiście, opublikowane dane badaczy w mysim modelu OA z destabilizacją przyśrodkowego łąkotki (DMM) sugerują, że niedobór CD14 prowadzi do zmniejszonej ekspresji cytokin maziówkowych po urazie, łagodzi rozwój zachowań związanych z bólem i zmniejsza utratę chrząstki.17 Zatem celowanie w CD14 reprezentuje nowatorskie, oparte na mechanizmie podejście do modulacji zapalenia maziówki, potencjalnie oferując ulgę w objawach z mniejszą liczbą skutków ubocznych w porównaniu z tradycyjnymi terapiami. Na szczęście neutralizujące mAb przeciwko ludzkiemu CD14 (IC14) już istnieje i ma obszerne dane bezpieczeństwa przedkliniczne i u ludzi z wcześniejszych prac w innych schorzeniach.15,16 Implicit Bioscience przygotowuje zgłoszenie IND do wewnątrzstawowego stosowania IC14 w OA w tym badaniu. Ponadto, badania "pierwsze u ludzi" zostały przeprowadzone (do stosowania ogólnoustrojowego) i nie wykazały poważnych obaw bezpieczeństwa, które uniemożliwiłyby dalsze badania.

To badanie reprezentowałoby pierwsze badanie u ludzi tego nowatorskiego wstrzykiwalnego środka terapeutycznego. Celem tego 2-letniego badania jest ustalenie wykonalności i wstępnego bezpieczeństwa wstrzyknięcia dostawowego z celem poinformowania o projekcie wieloośrodkowego badania fazy II finansowanego przez Merit w celu ustalenia skuteczności biologicznej i oceny bezpieczeństwa w sieci VA.

Centralny zespół badawczy obejmuje ekspertów w dziedzinie epidemiologii klinicznej i badań klinicznych, medycyny rehabilitacyjnej, choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatologii w VA. Joshua Baker jest profesorem nadzwyczajnym medycyny i epidemiologii w Szpitalu Uniwersytetu Pensylwanii oraz CMCVAMC. Jest badaczem finansowanym przez VA z zainteresowaniami w otyłości, utracie mięśni, funkcjonowaniu fizycznym i długoterminowych wynikach u pacjentów z powszechnymi postaciami zapalenia stawów. Jest współliderem Clinical Core 3 w Centrum CReATE Motion, współdyrektorem lokalnego programu Network of Dedicated Enrollment Sites (NODES) oraz dyrektorem Centrum Badań Klinicznych w CMCVAMC. Pełnił funkcję krajowego głównego badacza w 2 badaniach finansowanych przez RDT, w tym w badaniu MOVE-OK i trwającym badaniu ReAKTIV. Pełnił również funkcję lokalnego badacza (LSI) w kilku badaniach klinicznych finansowanych przez VA.

Centrum CReATE Motion zostało niedawno sfinansowane przez VA RDT z celem promowania szybszej translacji wysoce obiecujących nowych terapii, które mają potencjał poprawy życia weteranów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Dr Baker jest dyrektorem Clinical Core, który może zapewnić wysiłek kierownika projektu i koordynatora badań dla badań związanych z centrum. Oprócz tego wsparcia, centrum zapewnia wiedzę instytucjonalną i doświadczenie w badaniach klinicznych w KOA, w tym możliwość generowania list rekrutacyjnych, organizowania badań poza miejscem (np. MRI), wkład w screening i rekrutację oraz nadzór nad integralnością danych. Zasoby te będą wykorzystane jako część tego protokołu.

Badanie jest randomizowanym badaniem z 2 aktywnymi poziomami dawkowania (30 pacjentów, randomizacja 1:1:1) z 16-tygodniowym okresem obserwacji. Wyniki zgłaszane przez pacjentów będą oceniane w odstępach 2-tygodniowych, a bezpieczeństwo oraz funkcjonowanie fizyczne będą oceniane, a pobrania krwi będą wykonywane podczas wizyt osobistych w miesiącu 1 i 3. Uczestnicy mogą również mieć usunięty płyn maziowy z kolana podczas wizyt osobistych. Uczestnicy przejdą badanie MRI bez kontrastu przed randomizacją i podaniem leku badawczego lub placebo. Otrzymają również kolejne MRI po 3 miesiącach. Badacze mają na celu zrandomizowanie 30 weteranów w ciągu 18 miesięcy.

W tym obecnie proponowanym badaniu najwyższa dawka, której użyją badacze, wyniesie 5 ml 20 mg/ml leku IC14 (czyli 100 mg, co dla pacjenta o wadze 70 kg będzie 1,4 mg/kg). Badacze użyją 100 mg i 40 mg jako dawek dla grup wysokiej i niskiej dawki i porównają z kontrolą z samym solą fizjologiczną (0 mg). Strzykawki będą zaślepione przez farmaceutę badawczego.

Uczestnicy będą monitorowani przez badaczy, a niezależny oficer monitorujący bezpieczeństwo danych (DSMO) zostanie wyznaczony. Badanie będzie obejmować regularne oceny kliniczne, z umiarkowanymi do ciężkich zdarzeniami powodującymi wstrzymanie dalszych randomizacji po dyskusji z IRB. Plan monitorowania danych i bezpieczeństwa (DSMP) zostanie opracowany i zatwierdzony przez DSMO. Standardowe procedury dla nagłych przypadków medycznych będą przestrzegane. Wszystkie zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do IRB i właściwych organów regulacyjnych zgodnie z przepisami federalnymi.

Nie ma gwarancji bezpośredniej korzyści dla uczestników. Jednak uczestnicy mogą skorzystać z zwiększonego monitorowania klinicznego. Wiedza zdobyta z tego badania może przynieść korzyści przyszłym pacjentom poprzez poprawę zrozumienia terapii ukierunkowanych na CD14 i ich profili bezpieczeństwa.