アクラルビシン＋アザシチジンおよびベネトクラックス併用療法による急性骨髄性白血病の治療
急性骨髄性白血病の治療におけるアクラルビシンとアザシチジンおよびベネトクラックスの併用療法の安全性と有効性に関する多施設共同、非盲検、第1/2相臨床試験
急性骨髄性白血病 急性骨髄性白血病（AML）は、正常な造血を妨げ、最終的に骨髄不全と死を引き起こすクローン性造血癌です。 米国におけるAMLの年間発生率は10万人あたり4.1人であり、65歳以上の患者ではより高くなります。 数十年にわたり生存率は着実に改善しており、特に若年患者および過去10年間で顕著です。 アザシチジンとベネトクラックスは現在、強力な化学療法に適さない新規診断AMLの標準治療ですが、再発および難治性疾患のジレンマに直面しています。
アントラサイクリン系化学療法剤は、体力のあるAML患者の治療に広く使用されていました。 一方、罹患率と死亡率を引き起こす心血管毒性により、体力のない患者でのダウノルビシン／イダルビシンの使用が制限されました。 アクラルビシンはアクラシノマイシンAとも呼ばれ、顕著な抗がん特性を持つアントラサイクリン系抗生物質です。 これまでの研究では、アクラルビシンはDNA損傷を引き起こさずにヒストンの排除のみを誘導し、AML細胞を強力に殺傷するため、前臨床モデルおよび臨床研究で注目されています。 同時に、アクラルビシンには心毒性がなく、ドキソルビシンまたはイダルビシンの最大累積投与量に達した後でも安全に投与できます。 CAGレジメンは、低用量シタラビン、アクラルビシン、G-CSFを組み合わせたもので、中国と日本でAMLの治療に広く使用されています。
この研究の目的は、新規診断および再発／難治性AMLの被験者に対するアクラルビシンとアザシチジンおよびベネトクラックスの併用療法の最大耐用量、安全性、有効性を決定することです。
調査の概要
詳細な説明
これは第I/II相、単群、非盲検試験となります。 本試験は、標準的な「3+3」アプローチを用いた第I相の用量漸増部分を含み、アクラルビシンと既存用量のアザシチジンおよびベネトクラックスの併用における最大耐用量（MTD）を決定します。
第I相は、新規診断の急性骨髄性白血病（AML）患者で、強力な導入療法の適応がないか、またはそれを拒否した患者に開放されます。 これに続いて、2つの並行した第II相拡張コホートが設定されます。 コホートAは第I相と同様の患者を登録し、コホートBは強力な化学療法後に再発/難治性のAMLを有する患者を登録します。
レジメンは、アザシチジン、ベネトクラックス、およびアクラルビシンの併用を最大6サイクル行い、その後非移植コホートでは維持療法としてアザシチジンを投与します（最大12サイクル）。 同種造血幹細胞移植（allo-HCT）の適応がある患者については、allo-HCTが推奨され、維持療法は移植後のスケジュールに基づいて行われます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Yunxiang Zhang
- 電話番号：+86-13564516004
- メール：zyx12103@rjh.com.cn
研究場所
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Shanghai、中国
- Tongren Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
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コンタクト：
- Li Yang
- 電話番号：+8618017280986
- メール：2512034560@qq.com
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Shanghai、中国
- Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai
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コンタクト：
- Yunxiang Zhang
- 電話番号：+86-13564516004
- メール：zyx12103@rjh.com.cn
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Shanghai、中国
- Shanghai Jing'an District Beizhan Hospital
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コンタクト：
- Zhanyun Liu
- 電話番号：lzy7706@126.com
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Shanghai、中国
- Shanghai Traditional Chinese Medicine Hospital
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コンタクト：
- Yuanfei Mao
- メール：morfycell@163.com
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
対象基準:
- インフォームド・コンセント文書を理解し、自発的に署名できること。
- 年齢が18歳以上であること。
診断（診断はWHO造血器・リンパ腫腫瘍分類第5版に基づく）:
- 第I相コホート：新規診断AMLで、強力化学療法の適応ではない（基準には、年齢≥75歳、重篤な心臓/肺/肝臓/腎臓合併症、CGA評価でIC不適格などが含まれる）、または強力化学療法を拒否する成人（≥18歳）。
- 第II相コホートA：新規診断AMLで、強力化学療法の適応ではない（基準には、年齢≥75歳、重篤な心臓/肺/肝臓/腎臓合併症、CGA評価でIC不適格などが含まれる）、または強力化学療法を拒否する成人（≥18歳）。
- 第II相コホートB：強力化学療法後に再発/難治性となったAMLの成人（≥18歳）（FLT3またはIDH1/2変異があり、以前に標的治療を受けていない患者は除外）。
- パフォーマンスステータス＜3（ECOGスケール）。
- 推定生存期間≥3ヶ月。
- 白血球（WBC）数＜25×10^9細胞/L（治療前のWBC数制御のためのヒドロキシ尿素投与は可）。
以下の基準で定義される適切な肝機能および腎機能:
- 総血清ビリルビン＜正常上限（ULN）の2.5倍（ギルバート症候群、溶血、またはPIが承認した基礎白血病による場合は除く）。
- アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）＜ULNの2.5倍（PIが承認した基礎白血病による場合は除く）。
- クレアチニンクリアランス≥50 mL/分。
- 嚥下能力があること。
- 第II相コホートB：被験者は、基礎疾患の影響を除き、以前の治療による毒性がGrade 2未満（CTCAE v6.0に基づく）まで回復していること。 以下は除外：脱毛、疲労、色素沈着、ホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症、化学療法後の末梢神経障害。
第II相コホートB：以前の抗がん治療の初回投与からのウォッシュアウト期間:
- 細胞傷害性化学療法終了後、少なくとも2週間。
- 非細胞傷害性薬剤については、少なくとも5半減期（5半減期が4週間を超える場合、ウォッシュアウト期間は依然として4週間として計算される）。 半減期が不明な場合、＞4週間のウォッシュアウト期間が考慮される。
- 抗がん漢方薬の初回投与後、少なくとも2週間。
- 生殖可能な被験者は、インフォームド・コンセント文書に署名した時点から試験薬最終投与後6ヶ月まで、有効な避妊法を使用しなければならない。 さらに、生殖可能な男性被験者は、インフォームド・コンセント文書に署名した時点から試験薬最終投与後6ヶ月まで、精子提供を控えなければならない。
除外基準:
以前の治療
第I相コホート：以前の治療を受けた患者は対象外。 骨髄増殖性腫瘍（MPN）の病歴、原発性骨髄線維症（PMF）、真性多血症（PV）、本態性血小板血症（ET）を除く慢性骨髄性白血病（CML）、または骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍（MDS-MPN）、慢性単球性白血病（CMML）、非定型慢性骨髄性白血病（aCML）、若年性骨髄単球性白血病（JMML）、急性前骨髄球性白血病（APL）を含む患者は対象外。
細胞減数目的で投与された以前のヒドロキシ尿素またはシタラビンも可。 推定急性前骨髄球性白血病に対して投与された以前のオールトランスレチノイン酸も可。
- 第II相コホートA：第I相コホートと同じ。
- 第II相コホートB：AMLに対する以前の低強度治療に再発/難治性の患者は対象外。 以前の治療回数に制限はない。
- 強力導入化学療法の適応があり、かつ受ける意思がある患者（第I相および第II相コホートAの場合）。
- 先天性QT延長症候群、またはQTcF＞450ミリ秒（男性）、＞470ミリ秒（女性）。 電解質補正またはQT延長薬中止後の心電図再測定は、参加基準を満たすために可。 QTcF＞450/470ミリ秒が、自動読み取りの不正確さによる偽の上昇であり、臨床的に有意でない（例：脚ブロックによる）と判断される場合、心臓専門医がレビューし、手動測定でQTcF≤450ミリ秒であることを文書化すれば、患者は依然として対象となる。
- 全身性抗生物質で制御されていない活動性重篤感染症（例：持続性発熱、抗菌治療にもかかわらず改善しない）。
- ニューヨーク心臓協会基準で定義される活動性Grade III-V心不全。
- 活動性中枢神経系白血病、髄外AML（肝臓/脾臓/リンパ節を除く）。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性が既知。 B型肝炎表面抗原血清陽性が既知、または活動性C型肝炎感染が既知または疑われる。
- 研究薬初回投与60日以内に同種造血細胞移植（allo-HCT）を受けた患者は、研究治療中にすべての免疫抑制剤を中止しなければならない。
- 以前にCAR-T療法を受けた患者。
- 吸収不良症候群、またはカプセル嚥下または経腸ルートでの服薬を妨げる他の併存疾患を有する被験者。
- 以前または同時に悪性腫瘍を有する患者で、その自然経過または治療が試験レジメンの安全性または有効性評価に干渉しないと予想される場合は、PIとの協議後にのみ参加可能。
- 研究開始前7日以内に、いかなる試験的抗白血病薬または化学療法薬による治療。 以前の最近のコルチコステロイド、ヒドロキシ尿素、および/またはシタラビン（細胞減数目的で投与）による治療は可。
- 妊娠中/授乳中の女性は対象外。妊娠可能な女性は、研究参加前に陰性の妊娠検査を受け、研究期間全体および研究薬最終投与後少なくとも6ヶ月間、避妊法を実践する意思がなければならない。 子宮摘出術を受けた、または6ヶ月間無月経の閉経後の女性は、妊娠可能ではない。 さらに、この研究に参加する男性は、妊娠可能な性的パートナーへのリスクを理解し、研究期間全体および研究薬最終投与後少なくとも6ヶ月間、有効な避妊法を実践しなければならない。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アクラルビシン + ベネトクラックス + アザシチジン
アクラルビシンは用量漸増および用量拡大アプローチで使用されます。 ベネトクラックスとアクラルビシンは全フェーズを通じて固定用量で使用されます。 第I相用量漸増：アクラルビシンには標準的な「3+3」アプローチを採用します。 第II相：コホートAは第I相と同様の患者を登録し、コホートBは強力化学療法後の再発／難治性AML患者を登録します。 アクラルビシンは用量漸増で決定された用量で使用されます。 |
導入（サイクル1）フェーズI 開始用量 20mg/m^2 D1-D2（用量群1）、20mg/m2 D1-D3（用量群2）、20mg/m2 D1-D4（用量群3）、点滴静注、1日1回 フェーズII用量はフェーズIの結果に基づいて決定された 強化（サイクル2-6）フェーズI 開始用量 20mg/m^2 D1-D2（用量群1）、20mg/m2 D1-D3（用量群2）、20mg/m2 D1-D4（用量群3）、点滴静注、1日1回 フェーズII用量はフェーズIの結果に基づいて決定された サイクル1（導入）：1日目100mg、2日目200mg、3～14日目400mg サイクル2～6（強化）：1～7日目、経口投与で1日400mg サイクル1（導入）各サイクルの1～7日目に75 mg/m^2を皮下注射 サイクル2～6（強化療法）各サイクルの1～7日目に75 mg/m^2を皮下注射 サイクル7～18（維持療法）各サイクルの1～5日目に50 mg/m^2を皮下注射 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最大耐用量（MTD）
時間枠：アクラルビシン初回投与後28日目
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アクラルビシンのMTD（第I相の主要評価項目）
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アクラルビシン初回投与後28日目
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推奨第2相用量（RP2D）
時間枠：アクラルビシン初回投与後28日
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アクラルビシンのRP2D（第I相試験の主要評価項目）
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アクラルビシン初回投与後28日
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無イベント生存期間 (EFS)
時間枠：登録日から、誘導治療の失敗日、誘導治療に成功した患者の再発日、またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最長24か月間評価
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第II相、コホートAの主要評価項目
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登録日から、誘導治療の失敗日、誘導治療に成功した患者の再発日、またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最長24か月間評価
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複合完全寛解 (CCR)
時間枠：サイクル2終了時（各サイクルは28日間）にCR+CRi+CRhを達成した患者の割合
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第II相試験、コホートBの主要評価項目
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サイクル2終了時（各サイクルは28日間）にCR+CRi+CRhを達成した患者の割合
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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複合完全寛解 (CCR)
時間枠：サイクル2終了時（各サイクルは28日）にCR+CRi+CRhを達成した患者の割合
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予備的な有効性評価（第I相の副次的評価項目）。
CR+CRi+CRhを達成した患者の割合。
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サイクル2終了時（各サイクルは28日）にCR+CRi+CRhを達成した患者の割合
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完全寛解率（CRR）
時間枠：サイクル2終了時にCRを達成した患者の割合（各サイクルは28日間）
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予備的有効性評価（第I相の副次的評価項目）。
完全奏効（CR）を達成した患者の割合。
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サイクル2終了時にCRを達成した患者の割合（各サイクルは28日間）
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有害事象
時間枠：アクラルビシンの最終投与終了後28日までの登録期間中
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CTCAE v6.0により評価された治療関連有害事象を有する参加者数
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アクラルビシンの最終投与終了後28日までの登録期間中
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースラインゲノム異常と複合完全寛解（CCR）の関連
時間枠：ベースラインから初回確認複合完全寛解まで、24週間まで評価
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ベースラインのゲノム変異は、次世代シーケンシングを用いて評価されます。
複合完全寛解（CCR）は、標準的な反応基準に従って評価され、ゲノム変異との関連が分析されます。
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ベースラインから初回確認複合完全寛解まで、24週間まで評価
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欧州がん研究治療機構生活の質質問票コア30（EORTC QLQ-C30）全般健康状態スコアで測定された生活の質の変化
時間枠：登録からアクラルビシンの最終投与終了後28日まで
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生活の質は、欧州癌研究治療機構生活の質質問票コア30項目（EORTC QLQ-C30）を用いて評価されます。 全体的な健康状態スコアは0から100の範囲で、スコアが高いほど生活の質が良好であることを示します。スコアはEORTCの採点マニュアルに従って計算され、ベースラインからの変化として要約されます。 |
登録からアクラルビシンの最終投与終了後28日まで
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患者報告アウトカム測定情報システム（PROMIS）疲労スコアによって測定されたがん関連疲労
時間枠：登録からアクラルビシンの最終投与終了後28日まで
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がん関連疲労は、患者報告アウトカム測定情報システム（PROMIS）疲労アンケートを使用して評価されます。 スコアは基準集団に標準化されたTスコアとして報告され、スコアが高いほど疲労が大きい（アウトカムが悪い）ことを示します。ベースラインからの変化が要約されます。 |
登録からアクラルビシンの最終投与終了後28日まで
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Junmin Li, Professor、Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- AVAIL 2025
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
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