Акларубицин в сочетании с азацитидином и венетоклаксом при лечении острого миелоидного лейкоза

Критерии включения:

1. Понимать и добровольно подписать форму информированного согласия.
2. Возраст 18 лет и старше.

3. Диагноз (диагноз основан на 5-м издании классификации гематолимфоидных опухолей ВОЗ):

   1. Когорта фазы I: Взрослые ≥18 лет с впервые диагностированным ОМЛ, не являющиеся кандидатами на интенсивную химиотерапию (критерии включают возраст ≥75 лет, значительные сердечные/легочные/печеночные/почечные сопутствующие заболевания, оценку CGA как непригодного для ИХТ и т.д.) или отказавшиеся от нее.
   2. Когорта фазы II, группа A: Взрослые ≥18 лет с впервые диагностированным ОМЛ, не являющиеся кандидатами на интенсивную химиотерапию (критерии включают возраст ≥75 лет, значительные сердечные/легочные/печеночные/почечные сопутствующие заболевания, оценку CGA как непригодного для ИХТ и т.д.) или отказавшиеся от нее.
   3. Когорта фазы II, группа B: Взрослые ≥18 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ после интенсивной химиотерапии (исключаются пациенты с мутациями FLT3 или IDH1/2, которые ранее не получали таргетную терапию).
4. Общее состояние < 3 (шкала ECOG).
5. Предполагаемая выживаемость ≥ 3 месяцев.
6. Количество лейкоцитов (WBC) < 25 × 10^9 клеток/л (разрешен гидроксимочевина для контроля количества лейкоцитов до лечения).

7. Адекватная функция печени и почек, определяемая следующими критериями:

   1. Общий билирубин сыворотки < 2,5 × верхней границы нормы (ВГН), если это не связано с синдромом Жильбера, гемолизом или основным лейкозом, одобренным главным исследователем.
   2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 × ВГН, если это не связано с основным лейкозом, одобренным главным исследователем.
   3. Клиренс креатинина ≥50 мл/мин.
8. Способность глотать.
9. Фаза II, когорта B: Субъекты восстановились от токсичности предыдущего лечения до степени менее 2 (по CTCAE v6.0), исключая влияние основного заболевания. Исключаются: алопеция, усталость, гиперпигментация, гипотиреоз, стабилизированный заместительной гормональной терапией, и периферическая нейропатия после химиотерапии.

10. Фаза II, когорта B: Период вымывания от первой дозы предыдущей противоопухолевой терапии.

    1. Не менее 2 недель после завершения цитотоксической химиотерапии.
    2. Не менее 5 периодов полувыведения для нецитотоксических препаратов (если 5 периодов полувыведения превышают 4 недели, период вымывания все равно будет рассчитываться как 4 недели). Если период полувыведения неясен, период вымывания >4 недель будет считаться достаточным.
    3. Не менее 2 недель после первой дозы противоопухолевой традиционной китайской медицины.
11. Субъекты с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции с момента подписания формы информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Кроме того, мужчины с репродуктивным потенциалом должны воздерживаться от донорства спермы с момента подписания формы информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Предыдущие терапии.

   1. Когорта фазы I: Пациенты с предыдущей терапией не подходят. Пациенты с историей миелопролиферативных заболеваний (MPN), включая первичный миелофиброз (PMF), истинную полицитемию (PV), хронический миелоидный лейкоз (CML), исключая эссенциальную тромбоцитемию (ET); или миелодиспластическо-миелопролиферативных новообразований (MDS-MPN), включая хронический моноцитарный лейкоз (CMML), атипичный хронический миелоидный лейкоз (aCML), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML) и острый промиелоцитарный лейкоз (APL) не подходят.

      Предыдущая гидроксимочевина или цитарабин, назначенные для циторедукции, также разрешены. Предыдущий полностью транс-ретиноевая кислота, назначенная при предполагаемом остром промиелоцитарном лейкозе, также разрешена.

   2. Когорта фазы II, группа A: То же, что и для когорты фазы I.
   3. Когорта фазы II, группа B: Пациенты с рецидивом/рефрактерностью к предыдущей терапии низкой интенсивности по поводу ОМЛ не подходят. Ограничений по количеству предыдущих терапий нет.
2. Пациенты, подходящие и готовые получать интенсивную индукционную химиотерапию (для фазы I и когорты фазы II, группы A).
3. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или QTcF >450 мсек (мужчины), >470 мсек (женщины). Повторные ЭКГ после коррекции электролитов или отмены препаратов, удлиняющих QT, разрешены для соответствия критериям включения. В случаях, когда QTcF >450/470 мсек считается ложно повышенным из-за неточного автоматического считывания и не является клинически значимым (например, из-за блокады ножки пучка Гиса), пациенты все еще имеют право на участие, если кардиолог проверяет и документирует, что QTcF ≤ 450 мсек при ручном измерении.
4. Активная серьезная инфекция, не контролируемая системными антибиотиками (например, стойкая лихорадка или отсутствие улучшения, несмотря на противомикробное лечение).
5. Активная сердечная недостаточность III-V степени по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
6. Активный лейкоз центральной нервной системы, экстрамедуллярный ОМЛ (кроме печени/селезенки/лимфатических узлов).
7. Известный серопозитивный по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). Известный серопозитивный по поверхностному антигену гепатита B или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита C.
8. Пациенты, получившие алло-ТКМ в течение 60 дней до первого приема исследуемого препарата, должны прекратить все иммунодепрессанты во время лечения в исследовании.
9. Пациенты, которые ранее получали терапию CAR-T.
10. Субъекты с синдромом мальабсорбции или другими сопутствующими заболеваниями, которые препятствуют проглатыванию капсул или приему лекарств энтеральным путем.
11. Пациенты с предыдущим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественное течение или лечение которого, как ожидается, не повлияет на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, могут быть включены только после обсуждения с главным исследователем.
12. Лечение любыми исследуемыми противоопухолевыми средствами или химиотерапевтическими препаратами в течение последних 7 дней до включения в исследование. Предыдущее недавнее лечение кортикостероидами, гидроксимочевиной и/или цитарабином (назначенными для циторедукции) разрешено.
13. Беременные/кормящие женщины не имеют права на участие; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность перед включением в исследование и быть готовыми использовать методы контрацепции на протяжении всего периода исследования и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов. Женщины не имеют детородного потенциала, если у них была гистерэктомия или они находятся в постменопаузе без менструаций в течение 6 месяцев. Кроме того, мужчины, включенные в это исследование, должны понимать риски для любого полового партнера детородного потенциала и должны использовать эффективный метод контрацепции на протяжении всего периода исследования и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов.