Aklarubicyna w połączeniu z azacytydyną i wenetoklaksem w leczeniu ostrej białaczki szpikowej

Kryteria włączenia:

1. Zrozumienie i dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody.
2. Wiek 18 lat lub powyżej.

3. Rozpoznanie (diagnoza oparta na 5. wydaniu klasyfikacji WHO nowotworów hematolimfatycznych):

   1. Kohorta fazy I: Dorośli ≥18 lat z nowo rozpoznaną AML, którzy nie są kandydatami do intensywnej chemioterapii (kryteria obejmują wiek ≥75 lat, istotne choroby współistniejące sercowo-płucne/wątrobowe/nerkowe, ocenę CGA wskazującą na niezdolność do IC itp.) lub odmawiają.
   2. Kohorta fazy II A: Dorośli ≥18 lat z nowo rozpoznaną AML, którzy nie są kandydatami do intensywnej chemioterapii (kryteria obejmują wiek ≥75 lat, istotne choroby współistniejące sercowo-płucne/wątrobowe/nerkowe, ocenę CGA wskazującą na niezdolność do IC itp.) lub odmawiają.
   3. Kohorta fazy II B: Dorośli ≥18 lat z nawrotową/oporną AML po intensywnej chemioterapii (Wyklucza się pacjentów z mutacjami FLT3 lub IDH1/2, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii celowanej).
4. Stan sprawności < 3 (skala ECOG).
5. Szacowane przeżycie ≥ 3 miesięcy.
6. Liczba białych krwinek (WBC) < 25 × 10^9 komórek/L (dopuszcza się stosowanie hydroksymocznika w celu kontroli liczby WBC przed leczeniem).

7. Prawidłowa czynność wątroby i nerek zgodnie z następującymi kryteriami:

   1. Całkowita bilirubina w surowicy < 2,5 × górnej granicy normy (ULN), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta, hemolizą lub podstawową białaczką zaakceptowaną przez głównego badacza
   2. AlAT (ALT) lub AspAT (AST) < 2,5 × ULN, chyba że jest to spowodowane podstawową białaczką zaakceptowaną przez głównego badacza
   3. Klirens kreatyniny ≥50 mL/min
8. Zdolność do połykania
9. Kohorta fazy II B: Pacjenci powrócili do stanu po wcześniejszym toksycznym działaniu leczenia do stopnia mniejszego niż 2 (wg CTCAE v6.0), z wyłączeniem wpływu choroby podstawowej. Wyklucza się: łysienie, zmęczenie, hiperpigmentację, niedoczynność tarczycy stabilizowaną terapią zastępczą hormonami oraz neuropatię obwodową po chemioterapii.

10. Kohorta fazy II B: Okres karencji od pierwszej dawki wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej

    1. co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu cytotoksycznej chemioterapii
    2. co najmniej 5 okresów półtrwania dla leków niecytoksycznych (jeśli 5 okresów półtrwania przekracza 4 tygodnie, okres karencji nadal będzie liczony jako 4 tygodnie). Jeśli okres półtrwania jest niejasny, okres karencji >4 tygodni będzie brany pod uwagę
    3. co najmniej 2 tygodnie po pierwszej dawce tradycyjnej chińskiej medycyny przeciwnowotworowej.
11. Uczestnicy zdolni do rozrodu muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego. Ponadto mężczyźni zdolni do rozrodu muszą powstrzymać się od oddawania nasienia od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze terapie

   1. Kohorta fazy I: Pacjenci z wcześniejszą terapią nie kwalifikują się. Pacjenci z wywiadem chorób mieloproliferacyjnych (MPN), w tym pierwotnej mielofibrozy (PMF), czerwienicy prawdziwej (PV), przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z wyłączeniem samoistnej małopłytkowości (ET); lub zespołów mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnych (MDS-MPN), w tym przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML), atypowej przewlekłej białaczki szpikowej (aCML), młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (JMML) oraz ostrej białaczki promielocytowej (APL) nie kwalifikują się.

      Wcześniejsze podanie hydroksymocznika lub cytarabiny w celu cytoredukcji jest również dozwolone. Wcześniejsze podanie kwasu all-trans-retinowego przy podejrzeniu ostrej białaczki promielocytowej jest również dozwolone.

   2. Kohorta fazy II A: Jak dla kohorty fazy I.
   3. Kohorta fazy II B: Pacjenci z nawrotem/opornością na wcześniejszą terapię o mniejszej intensywności dla AML nie kwalifikują się. Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii.
2. Pacjenci odpowiedni i chętni do otrzymania intensywnej chemioterapii indukcyjnej (dla fazy I i kohorty fazy II A).
3. Wrodzony zespół długiego QT lub QTcF >450 ms (mężczyźni), >470 ms (kobiety). Dopuszcza się powtórne EKG po korekcji elektrolitów lub odstawieniu leków wydłużających QT w celu spełnienia kryteriów wejścia. W przypadkach, gdy QTcF >450/470 ms jest uważane za fałszywie zwiększone z powodu niedokładnego automatycznego odczytu i nie jest klinicznie istotne (np. z powodu bloku odnogi pęczka Hisa), pacjenci nadal kwalifikują się, jeśli kardiolog przejrzy i udokumentuje, że QTcF jest ≤ 450 ms przy ręcznym pomiarze.
4. Aktywna poważna infekcja niekontrolowana przez antybiotyki ogólnoustrojowe (np. uporczywa gorączka lub brak poprawy pomimo leczenia przeciwdrobnoustrojowego).
5. Aktywna niewydolność serca stopnia III-V według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego.
6. Aktywna białaczka ośrodkowego układu nerwowego, pozaszpikowa AML (z wyjątkiem wątroby/śledziony/węzłów chłonnych)
7. Znana seropozytywność w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Znana seropozytywność w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub znana lub podejrzewana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C.
8. Pacjenci, którzy otrzymali allo-HCT w ciągu 60 dni od pierwszej dawki leku badawczego, muszą przerwać wszystkie leki immunosupresyjne podczas leczenia w badaniu.
9. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię CAR-T.
10. Uczestnicy z zespołem złego wchłaniania lub innymi chorobami współistniejącymi, które uniemożliwiają im połykanie kapsułek lub przyjmowanie leków drogą enteralną.
11. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie powinno zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, mogą być włączeni tylko po konsultacji z głównym badaczem.
12. Leczenie jakimikolwiek badanymi lekami przeciwbiałaczkowymi lub chemioterapeutykami w ciągu ostatnich 7 dni przed włączeniem do badania. Dopuszcza się wcześniejsze niedawne leczenie kortykosteroidami, hydroksymocznikiem i/lub cytarabiną (podawaną w celu cytoredukcji).
13. Kobiety w ciąży/karmiące piersią nie kwalifikują się; kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny test ciążowy przed włączeniem do badania i być gotowe do stosowania metod antykoncepcji przez cały okres badania oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leków badawczych. Kobiety nie są w wieku rozrodczym, jeśli przeszły histerektomię lub są po menopauzie bez miesiączki przez 6 miesięcy. Dodatkowo, mężczyźni włączani do tego badania powinni rozumieć ryzyko dla każdej partnerki seksualnej w wieku rozrodczym i powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres badania oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leków badawczych.