Aclarubicin pluss med Azacitidin og Venetoclax i behandlingen av akutt myelogen leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Forstå og frivillig signere informert samtykkeerklæring.
2. Alder 18 år eller over.

3. Diagnose (diagnosen er basert på 5. utgave av WHOs klassifisering av hematolymfoid svulst):

   1. Fase I kohort: Voksne ≥18 år med nydiagnostisert AML som ikke er kandidat for intensiv kjemoterapi (kriterier inkluderer alder ≥75, betydelige hjerte-/lung-/lever-/nyrekomorbiditeter, CGA-vurdering uegnet for IC, etc.) eller avslår.
   2. Fase II kohort A: Voksne ≥18 år med nydiagnostisert AML som ikke er kandidat for intensiv kjemoterapi (kriterier inkluderer alder ≥75, betydelige hjerte-/lung-/lever-/nyrekomorbiditeter, CGA-vurdering uegnet for IC, etc.) eller avslår.
   3. Fase II kohort B: Voksne ≥18 år med tilbakevendende/refraktær AML etter intensiv kjemoterapi (Ekskluder pasienter med FLT3- eller IDH1/2-mutasjoner som ikke tidligere har mottatt målrettet behandling).
4. Ytelsestatus < 3 (ECOG-skala).
5. Estimert overlevelse ≥ 3 måneder.
6. Hvite blodcelle (WBC) antall < 25 × 10^9 celler/L (hydroxyurea er tillatt for å kontrollere WBC-antall før behandling).

7. Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon som definert av følgende kriterier:

   1. Total serum bilirubin < 2,5 × øvre grenseverdi (ULN), med mindre skyldes Gilberts syndrom, hemolyse eller underliggende leukemi godkjent av PI
   2. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN, med mindre skyldes underliggende leukemi godkjent av PI
   3. Kreatininklaring ≥50 mL/min
8. Evne til å svelge
9. Fase II Kohort B: Deltakere har kommet seg fra tidligere behandlingstoksisitet til mindre enn grad 2 (per CTCAE v6.0), unntatt påvirkning av underliggende sykdom.
   Følgende er ekskludert: alopesi, tretthet, hyperpigmentering, hypotyreose stabilisert med hormonerstattende terapi, og perifer nevropati etter kjemoterapi.

10. Fase II Kohort B: Utskylingsperiode fra første dose av tidligere antikreftbehandling

    1. minst 2 uker etter fullføring av cytotoksisk kjemoterapi
    2. minst 5 halveringstider for ikke-cytotoksiske legemidler (hvis 5 halveringstider overstiger 4 uker, vil utskylingsperioden fortsatt beregnes som 4 uker).
       Hvis halveringstiden er uklar, vil en utskylingsperiode på >4 uker vurderes
    3. minst 2 uker etter første dose av antikreft tradisjonell kinesisk medisin.
11. Deltakere med reproduktiv potensial må bruke effektive prevensjonsmetoder fra de signerer informert samtykkeerklæring til 6 måneder etter siste dose av prøvelegemidlet.
    Videre må mannlige deltakere med reproduktiv potensial avstå fra sæddonasjon fra de signerer informert samtykkeerklæring til 6 måneder etter siste dose av prøvelegemidlet.

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere behandlinger

   1. Fase I kohort: Pasienter med tidligere behandling er ikke kvalifisert.
      Pasienter med historikk av myeloproliferative lidelser (MPN), inkludert primær myelofibrose (PMF), polycytemia vera (PV), kronisk myeloid leukemi (CML) unntatt essensiell trombocytemi (ET); eller myelodysplastisk-myeloproliferativ neoplasi (MDS-MPN), inkludert kronisk monocytisk leukemi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukemi (aCML), juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML), og akutt promyelocytisk leukemi (APL) er ikke kvalifisert.

      Tidligere hydroxyurea eller cytarabin gitt for cytoreduksjonsformål er også tillatt.
      Tidligere all-trans-retinsyre gitt for antatt akutt promyelocytisk leukemi er også tillatt.

   2. Fase II kohort A: Samme som for Fase I kohort.
   3. Fase II kohort B: Pasienter tilbakevendende/refraktære til tidligere lavintensitetsbehandling for AML er ikke kvalifisert.
      Ingen begrensning på antall tidligere behandlinger.
2. Pasienter som er egnet for og villige til å motta intensiv induksjonskjemoterapi (for Fase I og Fase II kohort A).
3. Medfødt langt QT-syndrom eller QTcF >450 msek (mann), >470 msek (kvinne).
   Gjentatte EKG-er etter korrigering av elektrolytter eller avbrudd av QT-forlengende medisiner er tillatt for å oppfylle inklusjonskriterier.
   I tilfeller hvor QTcF >450/470 msek anses å være falskt økt på grunn av unøyaktig automatisk avlesning og ikke klinisk signifikant (f.eks. på grunn av bundelgrenblokk), er pasienter fortsatt kvalifisert hvis kardiolog vurderer og dokumenterer at QTcF er ≤ 450 msek ved manuell måling.
4. Aktiv alvorlig infeksjon ikke kontrollert av systemiske antibiotika (f.eks. vedvarende feber eller mangel på forbedring til tross for antimikrobiell behandling).
5. Aktiv grad III-V hjertesvikt som definert av New York Heart Association-kriterier.
6. Aktiv sentralnervesystem-leukemi, ekstramedullær AML (unntatt lever/milt/lymfeknuter)
7. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositiv.
   Kjent hepatitt B overflateantigen seropositiv eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon.
8. Pasienter som har mottatt allo-HCT innen 60 dager før første dose av studiemedisin må avbryte alle immunsuppressiver under studiebehandling.
9. Pasienter som tidligere har mottatt CAR-T-behandling.
10. Deltakere med malabsorpsjonssyndrom eller andre komorbiditeter som hindrer dem i å svelge kapsler eller ta medisiner via enteral rute.
11. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige historie eller behandling ikke forventes å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet kan inkluderes kun etter diskusjon med PI.
12. Behandling med noen undersøkende antileukemiske midler eller kjemoterapimidler i de siste 7 dagene før studieopptak.
    Tidligere nylig behandling med kortikosteroider, hydroxyurea og/eller cytarabin (gitt for cytoreduksjon) er tillatt.
13. Gravide/ammende kvinner vil ikke være kvalifisert; kvinner med barnepotensial bør ha negativ graviditetstest før studieopptak og være villige til å praktisere prevensjonsmetoder gjennom hele studieperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedisiner.
    Kvinner har ikke barnepotensial hvis de har hatt hysterektomi eller er postmenopausale uten menstruasjon i 6 måneder.
    I tillegg bør menn som deltar i denne studien forstå risikoene for enhver seksuell partner med barnepotensial og bør praktisere en effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studieperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedisiner.